[发明专利]一种治疗血管系统疾病的新药

说明书

本发明为一种药物，特别是治疗血管系统疾病的药物。

血管收缩性肽(Endothelin，缩写为ET)，是1988年由柳泽等人从猪动脉内皮细胞的培养上清液中分离鉴定出的由21个氨基酸组成的肽(柳泽等，nature 332，P411-412)。之后，从对ET编码的遗传因子研究中发现了与ET结构类似的肽，分别命名为ET₁、ET₂、ET₃。组成ET₁、ET₂、ET₃的氨基酸均为L型。(井上等，Proc.Natl Acad.Sci.USA.86.2863-2867)。这些ET类的结构如下：-Leu-Asp-Ile-Ile-Trp-OH

              A1     A2     A3   A4     A5    A6

       ET1    Ser    Ser    Ser  leu    Met   Phe

       ET2    Ser    Ser    Ser  Trp    Leu   Phe

       ET3    Thr    Phe    Thr  Tyr    Lys   Tyr

上述的ET类物质在生物体内具有强烈的血管收缩和升压作用，推测它们为循环系统调节的内在因子，可引起高血压、心、脑血液循环疾病(如心肌梗塞)、肾病(如急性肾功能不全)，以及与血管收缩有关的疾病(J.Med.Chem.，35，1493(1992))。此外，由于ET类物质对支气管平滑肌有收缩作用，推测与哮喘也有关。

迄今为止，虽然有对ET类与受体结合有抑制作用的各种肽的报导，但非肽类化合物只有蒽醌衍生物(日本专利，特开昭3-47163号)和脱镁叶绿甲酯酸衍生物(日本专利，特开昭5-331063号)。乌宋酸自1963年从乌索酸氧化得到以后(Bull.calcutta School Trop.Med.，11，20(1963))，虽然进行了许多研究，但对ET与受体结合的抑制作用未见报导。

本发明的目的是提供一种能抑制ET与受体结合的活性物质。

为达到上述目的，本发明通过在受测物质存在下检测放射性标记的ET与动脉株化细胞膜受体结合后的残余量来衡量受测物质抑制ET与受体结合的程度，并作为活性筛选指标，测试每一步分离出的各个馏分的活性，以此来指导有效成分的分离和纯化。经过追踪分离获得的乌宋酸，具有显著地抑制ET与受体结合的活性，从而完成了本发明。

本发明提出一种通式如下的乌宋酸类式中R₁和R₂可以是H或OH，但其中之一必须是H；或R₁和R₂一起共同为下列基团

＝O，＝NOH，＝N-NH₂，

式中R₃和R₄可以是H，或者卤原子；R₃和R₄也可结合形成碳碳双键。

乌宋酸类药理学允许的盐，也属于本发明的范围。

通式(I)所表示的化合物的一种—乌宋酸(I′)是三帖化合物，从中国药用植物中用一般的方法可以分离纯化得到。根据已知的方法，也可以从乌索酸氧化得到乌宋酸(khim.Farm.Zh.20 172-178，1986)。式(I)中R₁和R₂共同为下式

＝O，＝NOH，＝N-NH₂，所表示的化合物，可以通过从R₁和R₂为＝O所表示的化合物与羟胺、肼、乙二醇等反应得到。

R₃和R₄为卤素取代的化合物，可以从R₃和R₄结合形成双键的化合物经囟化及氢卤化反应得到。R₃和R₄为H的化合物可通过氢化方法得到。