[发明专利]抑制骨损失的组合疗法

说明书

当前公众关心的主要骨骼疾病或症状包括绝经后骨质疏松、老年性骨质疏松、长期进行皮质类固醇治疗的患者、糖肾上腺或类固醇治疗引起的副作用、受库欣综合症的折磨的患者、生殖腺发育不全、类风湿性关节炎中的关节周糜烂、骨关节炎、佩吉特病、骨质缺乏、骨软化、恶性肿瘤高钙血症、骨转移造成的骨质稀少、牙周病和甲状旁腺机能亢进。所有这些病症都以骨退化(骨吸收)与新的健康骨的形成之间的不平衡造成的骨损失为特征。骨骼的这种代谢通常持续终生，而且是骨骼再生的机构。但是，上述的病症将使平衡朝骨损失方向倾斜，以致于新骨不足以代替被吸收的骨量，造成净的骨损失。

最常见的骨疾病是绝经后的骨质疏松，据估计单单在美国它就影响2000万到2500万妇女。随着循环的雌激素含量减小，绝经后的妇女的骨代谢加快，结果造成净骨损失，骨骼的代谢速度随骨骼而异，在富含小梁骨的部位(例如椎骨和股骨上端)最快。绝经后即发生这些部位骨损失的可能性每年为4-5％。所造成的骨骼质量的减小和骨骼间隙的扩大导致骨折危险增加，因为骨骼的机械牢固性迅速变差。

目前，美国有2000万人患骨质疏松造成的可察觉的椎骨骨折，每年有250,000人因骨质疏松而髋骨骨折。后一情形头两年内的死亡率为12％，30％的患者在骨折后需要家庭护理。因此，骨科病的特征是引人注意的死亡率、生存者生活质量的显著降低和对家庭的沉重财政负担。

基本上所有上述病症都得益于抑制骨吸收的药剂的治疗。骨吸收依靠称为破骨细胞的特殊细胞的活性进行。破骨细胞具有独特的同时吸收骨骼的羟磷灰石矿物质和有机基质的作用。它们有些像称为破软骨细胞的软骨吸收细胞。因此，破骨细胞骨吸收作用的可能的抑制剂，也可以抑制在类风湿性关节炎和骨关节炎中观察到的细胞调制的软骨变质。

抑制净骨损失的医疗方法包括服用雌激素。雌激素已清楚地表明能阻止绝经后观察到的骨损失并限制骨质疏松的发展；但患者的顺应性差，因为雌激素有副作用。这些副作用包括恢复月经、乳房痛、子宫癌的危险增加和乳房癌的危险可能增加。

另一种作法是，已使用降钙素(calcitonin)来治疗骨质疏松患者。Salmon降钙素显示出能直接抑制哺乳动物破骨细胞的吸收活性，已在意大利和日本广泛使用。但是，对于很多人来说，降钙素过于昂贵，而且似乎效力短暂。也就是说，破骨细胞能通过对降钙素受体减量调节而“逃脱”降钙素的抑制吸收作用。因此，近来的临床数据提出，长期用降钙素治疗在阻止绝经后骨损失方面可能没有长期效力。寻找新的抑制骨损失的治疗方法仍然是很有意义的。

本发明提供了一种抑制骨损失的新方法，其中包括使需要治疗的人服用两种化合物或其药学上可接受的盐和溶剂化物，第一种化合物选自：1)三芳基乙烯，2)2，3-二芳基-2H-1-苯并吡喃，3)1-氨基烷基-2-苯基吲哚，4)2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩，5)1-取代的-2-芳基-二氢萘，或者6)苯并呋喃；第二种化合物是一种双膦酸酯。

本发明还包括组合型药物制剂和盐。

本发明涉及发现，一种适用于人的组合疗法可用于抑制骨损失，该疗法包括服用第一组化合物的某一组分和一种双膦酸酯。此疗法可以是两种药物顺序服用、共存服用或同时服用，后面两种为佳。

在叙述本发明的化合物时使用的一般化学术语具有其常用含义。例如，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分意味着一个有所述数目碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基和异丙基，以及在指明时的高级同系物和异构体。

术语“烷氧基”代表通过氧原子与母体相连的、有所述数目碳原子的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基，还包括支链结构，例如异丙氧基和异丁氧基。

术语“取代的烷基”包括被工艺上已知的取代基取代一次或多次的烷基。当此术语和双膦酸酯一起使用时，此工艺中的参考文献公开了这类取代基。

术语“C₁-C₇链烷酰氧基”意味着基团-O-C(O)-R^a，其中R^a是氢或C₁-C₆烷基，包括甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基等，还包括支链的异构体，例如，2，2-二甲基丙酰氧基和3，3-二甲基丁酰氧基。

类似地，术语“C₄-C₇环烷酰氧基”意味着基团-O-C(O)-(C₃-C₆环烷基)其中C₃-C₆环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。