[发明专利]取代的2－氯－3,4,5－三氟代苯及其制备方法

说明书

本发明涉及新的取代2-氯-3，4，5-三氟苯，尤其是2-氯-3，4，5-三氟硝基苯，2-氯-3，4，5-三氟苯胺，2-氯-3，4，5-三氟苄腈和2-氯-3，4，5-三氟代氯苯以及其制备方法。

本发明的新化合物是生产6-氟-8-卤代喹诺酮羧酸系列的现代高效抗菌药的有价值的中间体。

可以用文献(EP-A-0 198 192，EP-A-0357 047)已知方法从2，3-二卤代-4，5-二氟-苯甲酸制备6-氟-8-卤代喹诺酮羧酸。在本文中2，3-二卤代-4，5-二氟苯甲酸2位(该位置对所要求的环化很重要)上卤原子和性质并不重要。2位上氟原子有能被容易除去的优点，但是在该位置上引入氟原子总是增大技术复杂性，因此增大费用。因此，环化的同时用氯原子替代氟原子是尤其有利的。

至今为止2，3，4，5-四氟苯甲酸一直被用作生产6，8-二氟喹诺酮羧酸的原料。2，3，4，5-四氟苯甲酸的制备方法已有描述，例如，在EP-A-0510490或EP-A-0140482中。依据所选择的制备方法，这些替代制备方法的缺点是必须经历复杂、多步合成工序，并且必然遇到由必然生成的氟化氢引起的腐蚀问题。其中氟化氢是合成过程中释放的。

因此需要能简单制备2-氟-3，4，5-三氟苯甲酸的新中间体，这些新中间体应该能从容易得到的原料简单地制备，并且得到高产率，其中原料可以工业量得到。而且，也应该保证得到2-氯-3，4，5-三氟苯甲酸不那么复杂，并且高产率，同时高纯度。

本发明的目的由下式取代的2-氯-3，4，5-三氟苯达到：

1′R为NO₂，NH₂，CN或Cl。

本发明因此涉及下面化合物，2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯，2-氯-3，4，5-三氟苯胺，2-氯-3，4，5-三氟苄腈和2-氯-3，4，5-三氟氯代苯，尤其是2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯，2-氯-3，4，5-三氟苯胺和2-氯-3，4，5-三氟苄腈，优选2-氯-3，4，5-三氟硝基苯和2-氯-3，4，5-三氟苄腈，尤其优选2-氯-3，4，5-三氟苄腈。

通过将2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯转变成2-氯-3，4，5-三氟苯胺，然后将后者转变成2-氯-3，4，5-三氟代苄腈，再例如通过水解从2-氯-3，4，5-三氟苄腈制备2-氯-3，4，5-三氟苯甲酸，得到要求用于制备6，8-二氟代喹啉羧酸的2-氯-3，4，5-三氟苯甲酸。然而，也可以将2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯经过2-氯-3，4，5-三氟苯胺转变成2-氯-3，4，5-三氟代氯苯或2-氯-3，4，5-三氟代溴苯，然后用2-氯-3，4，5-三氟代氯苯或2-氯-3，4，5-三氟代溴苯直接或转变成2-氯-3，4，5-三氟代苄腈之后得到所需要的2-氯-3，4，5-三氟苯甲酸。

本发明也涉及制备下式取代的2-氯-3，4，5-三氟苯的方法其中R为NO₂，NH₂，CN，Cl，或Br。该方法包括在不溶于水的溶剂存在或不存在下于-10到50℃2，3，4-三氟代氯苯与一种硝化试剂反应，在有机溶剂存在下还原2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯或含2-氯-3，4，5-三氟代硝基苯和5-氯-2，3，4-三氟代硝基苯的混合物，分离2-氯-3，4，5-三氟代苯胺或含2-氯-3，4，5-三氟代苯胺和5-氯-2，3，4-三氟代苯胺的混合物，如果需要，重氮化该产物，和把重氮基转变成氯原子，溴原子或氰化物基。

本发明方法的一个优点是可以使用2，3，4-三氟代氯苯作原料。2，3，4-三氟代氯苯可以相对简单方式从已经以工业规模得到的原料制备。具本地说，相对容易得到的2，3，4-三氟代硝基苯在脱硝基氯化条件下反应，得到所需的2，3，4-三氟代氯苯。反应顺利进行，得到高产率所需的2，3，4-三氟代氯苯。

在亲电取代条件下(例如Friedel-Grafts酰化或溴化)条件下，使用2，3，4-三氟代氯苯，总是得到不同异构体的混合物，即相应的(所需)2-氯代产物和其中氯原于在5位上的(不需要)产物。例如，用氯代乙酰氯酰基化仅得到31％的2-氯代-3，4，5-三氟代氯代乙酰苯，而得到69％不需要的5-氯代-2，3，4-氯代-乙酰苯(DE-A-41 23 322)。2，3，4-三氟代氯苯的溴化得到含有比率恰好为50∶50的2-氯代-3，4，5-三氟代溴苯和5-氯代-2，3，4-三氟代溴苯的混合物(见对比实施例)。