[发明专利]烯丙基醌衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及制备醌衍生物如2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌的工业方法及新的中间体。

有许多作为药物的有用的苯并二氢吡喃衍生物，首先包括5-[{4-[3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基}甲基]-2，4-噻唑烷二酮(thiazolidinedion)(代号：CS-045，CAS登记号97322-87-7)，其是一种降血糖剂。为了制备这些苯并二氢吡喃衍生物，通常使用2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌作为中间体。

现有技术中，如EP-543，346，披露了2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌(Ⅻ)的制备方法，包括：使3，5，6-三甲基-l，4-羟基醌(ⅩⅢ)与1-氯-2-甲基-3-丁烯-2-醇(Ⅸ)发生弗瑞德-克来福特缩合反应，然后氧化得到的缩合产物(Ⅹ)，再将p-硝基苯酚加入到氧化后的缩合产物(Ⅺ)中。该制备方法将在下面进行描述，其中Ⅹ代表卤素原子。

按照EP-543，346所描述的方法，使用了3，5，6-三甲基-1，4-氢醌(Ⅷ)和一种烯丙基囟，如1-氯-2-甲基-2-丁烯-3-醇(Ⅸ)。但是，由于这种烯丙基卤具有非常高的反应活性，其将产生许多的分解产物和其他的结构同分异构体，因此很难分离出目的产物。此外，烯丙基卤不稳定，因此必须原位制备；因而从安全角度来说，产生了一些操作上的困难，如其刺激性等等。

按照弗瑞德-克来福特缩合反应得到的2-(1-氯-2-甲基-2-丁烯-4-基)-3，5，6-三甲基-l，4-氢醌(Ⅹ)和通过氧化所述的氢醌(Ⅹ)得到的2-(1-氯-2-甲基-2-丁烯-4-基)-3，5，6-三甲基-1，4-醌(Ⅺ)也是不稳定的。因此，在其相应的反应步骤中，它们将会产生许多分解产物和副产物，因而很难分离出目的产物，产率很低。也就是说，现有技术中的这一方法不能认为是一个工业上合适的方法。

如上所述，到目前为止，还没有一种很好的以高收率且安全地制备作为药物中间体的2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌(Ⅻ)的合适的工业方法。

因此，本发明的目的是提供一种制备以下述通式表示的醌衍生物(Ⅱ)的优异的工业制备方法：

如2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]′-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌(Ⅻ)(其是一种有用的药物中间体)，以及新的制备中间体。

本发明人进行了努力研究以克服上述现有技术方法所存在的不足之处。结果是，本发明人发现，按照以下所述的方法，可以以高产率安全地以工业规模制备出醌衍生物(Ⅱ)，首先包括2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌(Ⅻ)，并且完成了本发明。即，本发明提出了下述的方法：

(1)氧化由下述通式表示的氢醌衍生物(Ⅰ)：式中：R¹代表氢原子、脂肪族酰基或芳香族酰基，以及

(2)用克莱森(Claisen)碱水解由下述通式表示的酰基氢醌衍生物(Ⅲ)：式中，R²代表脂肪族酰基或芳香族酰基，随后氧化由此得到的由下述通式表示的水解产物(Ⅲ′)：

下面以化学反应方程式的形式描述了按照本发明，制备如上所述的醌衍生物(Ⅱ)的方法的流程图。在这些通式中R¹代表氢原子、脂肪族酰基或芳香族酰基，R²代表脂肪族酰基或芳香族酰基。

作为本发明的起始物质的氢醌衍生物(Ⅰ)是一种新化合物，并且可通过使三甲基氢醌衍生物(Ⅳ)与伯烯丙基醇衍生物(Ⅴ)或叔烯丙基醇衍生物(Ⅵ)反应而制得。

伯烯丙基醇衍生物(Ⅴ)或权烯丙基醇衍生物(Ⅵ)也是新化合物，并且可通过，如按以下所述的化学反应方程式来制备。在这些通式中，L代表有机合成反应中可消去的基团，Ac代表乙酰基基团：

本发明的氢醌衍生物(Ⅰ)为新化合物，它们可以用下述的通式(Ⅰ)表示：式中：R¹代表氢原子、脂肪族酰基或芳香族酰基。

本发明的脂肪族酰基是指从直链或支链的低级脂肪族羧酸衍生得到的基团，如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或戊酰基等等。