[发明专利]HIV蛋白酶抑制剂

说明书

本申请是于1993年12月15日提出申请的Merck 19139IA的继续部分。本申请与于1993年5月7日提出申请的Merck 18996,U.S.S.N.08/059,038有关，它又是Merck 18597 IB的继续部分，而它又是Merck 18597 IA的继续部分，它是于1991年11月8日提出申请的U.S.Serial No.07/789,508的继续部分。本申请与下列案例有关，于1990年10月11日提示申请的U.S.Serial №.595,913(Merck Case 18236)；于1991年8月16日提出申请的U.S.Serial№,746,460(Merck case 18466)；于1991年10月23日提出申请的Merck case18583；以及Merck case 18416。

本发明涉及抑制由人类免疫缺陷病毒(HIV)编码的蛋白酶，用于预防HIV感染，治疗HIV感染以及治疗所导致的获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的化合物或其药学上可接受的盐。本发明也涉及含该化合物的药物组合物，涉及使用本发明化合物以及其他药剂治疗AIDS和由HIV导致的病毒感染的方法。

发明背景

被称为人类免疫缺陷病毒(HIV)的逆病毒为包括免疫系统逐渐破坏(获得性免疫缺陷综合征；AIDS)和中枢及外周神经系统变性的综合征的致病原。已知的这类病毒有LAV、HTLV-Ⅲ，或ARV。逆病毒复制的一个共同特征是通过病毒编码的蛋白酶在转译后广泛地加工前体多蛋白以产生病毒装配及功能所需要的病毒蛋白。抑制该加工过程即可防止正常的传染性病毒的产生。例如，Kohl,N.E.et al.,Proc.Nat’l Acad.Sci.,85,4686(1988)证实HIV编码的蛋白酶的遗传学灭活导致发育未全的，非传染性病毒体的产生。这些结果表明抑制HIV蛋白酶为治疗AIDS以及预防或治疗HIV感染的可行方法。

HIV核苷酸序列显示pol基团以一种公开阅读的结构存在〔Ratner,L.et al.,Nature,313,277(1985)〕。氨基酸序列的同源性提供了pol序列编码使转录酶，核酸内切酶和HIV蛋白酶逆转的证据〔Toh,H.et al.,EMBOJ.4,1267(1985)；Power,M.D.et al.,Science,231.1567(1986)；Pearl,L.H et al.,Nature,329,351(1987)〕。本申请说明本发明化合物抑制HIV蛋白酶。

发明的简要描述

这里定义的式Ⅰ化合物可用于抑制HIV蛋白酶，预防HIV感染，治疗HIV感染以及治疗AIDS，它们既可以化合物的形式，也可以药学上可接受的盐的形式或药物组合物的活性组分的形式被使用，它们既可以单独使用，也可以与其他抗病毒剂，免疫调节剂，抗菌剂或疫菌联合使用。这里也公开了治疗AIDS病的方法，预防HIV感染的方法，以及治疗HIV感染的方法。

本申请中可能出现一些缩写如下。

                            缩写标示                            保护基BOC(Boc)                        叔丁氧羰基CBZ(Cbz)                        苄氧羰基(苄酯基)TBS(TBDMS)                      叔丁基-二甲基甲硅烷基

                            活化剂HBT(HOBT或HOBt)                 1-羟基苯并三唑水合物标示                            偶合剂BOP-剂                          苯并三唑-1-基氧三(二甲氨基)鏻六氟

                            磷酸盐BOP-Cl                          双(2-氧代-3-恶唑烷基)次膦酰氯EDC                             1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化

                            二亚胺盐酸盐