[发明专利]萘啶酮羧酸盐的制备方法和中间体

说明书

发明背景

本发明涉及化学式如下的萘啶酮(naphthyridone)抗菌素7-(1α，5α，6α)-(6-氨基-3-氮杂双环〔3.1.0〕己-3-基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的药学上可接受酸盐的新制备方法和中间体，

其中R¹H是药学上可接受的酸，选自R⁴SO₃H、R⁴PO₃H和YH，其中，

R⁴选自(C₁-C₆)烷基和取代或未取代的苯基或萘基，其中取代基是(C₁-C₆)烷基；和

Y选自Cl、SO₄、HSO₄、NO₃、HPO₃H和PO₄。

分别公布于92年11月17日和93年7月20日的美国专利NO.5,164,402和5,229,396报导了上述萘啶酮抗菌素的抗菌活性，其公开内容全部引入本文作为参考。上述专利的转让与本申请一致。

发明概述

本发明的第一个实施方案涉及下式化合物的制备方法，

其中R¹H是药学上可接受的酸，选自R⁴SO₃H、R⁴PO₃H和YH，其中，

R⁴选自(C₁-C₆)烷基和取代或未取代的苯基或萘基，其中取代基是(C₁-C₆)烷基；和

Y选自Cl、SO₄、HSO₄、NO₃、HPO₃H和PO₄，包括将下式化合物

其中R²是(C₁-C₆)烷基、芳基(C₁-C₆)烷基或氢，R³是NO₂或NH₂；

a)当R³是NH₂时，用式R¹H(定义如上)化合物处理；或者

b)当R³是NO₂时，在式R¹H(定义如上)化合物存在下用还原剂处理。

本发明还涉及R³为NH₂、R²定义如上的式II化合物的制备方法，即通过R³为NO₂的式II化合物，在式R¹H(R¹H定义如上)化合物存在下用还原剂处理得到。

在另一实施方案中，本发明涉及R³为NO₂的式II化合物的制备方法，它包括将下式化合物

用下式化合物处理，

其中R²定义如上，J是适当的离去基团。

依照本发明的另一实施方案，式IV化合物通过下式化合物其中R选自(C₁-C₆)烷基或(C₆-C₁₀)芳基，其中所述芳基可被一种或几种独立选自卤素、硝基、(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、氨基和三氟甲基的取代基取代或不取代，用N-脱烷基化试剂处理来制备。优选R为苯基或氢。式V化合物通过下式化合物其中R定义如上，用还原剂处理制备得到。式VI化合物通过下式化合物其中R定义如上，在碱存在下，用式X-CH₂-NO₂化合物处理制备得到，其中X为适当的离去基团。碱优选1，2-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶。

本发明的另一实施方案涉及式I化合物的制备方法，它包括以下几步：