[发明专利]炎痛静在治疗由TNF引起的病理疾病中的用途

说明书

本发明涉及炎痛静及其生理上可接受的酸加成盐在治疗由TNF(肿瘤坏死因子)引起的病理疾病中的用途。

炎痛静(The Merck Index，9th ed.，1976，page147 no.1136)首次公开是在美国专利3,318,905上，它涉及一组具有止痛，消炎和肌肉松弛活性的物质。

炎痛静已作为盐酸盐在人类治疗中得到广泛应用。通过全身途径，它主要被用作消炎药和止痛药。然而，其典型应用主要是用于包括局部发炎在内的那些疾病的治疗，如肌痛，腱炎，外阴阴道炎，牙龈炎，口炎，口腔粘膜炎等等。

而且，炎痛静水杨酸盐已被用于风湿病的治疗。

TNF是具有相对分子量(M^T)为17,500(17.5KDa)和已知氨基酸序列的非糖基化多肽，并被认为其活性形式是三聚体(Old L.J.，"Science"，1985，230，630-632；Beutler B.et al.，"Nature"，1986，320，585-588；Jones E.Y.et al.，"Nature"，1989，338，225-228；Corti A.et al.，"Biochem.J."，1992，284，905-910)。

TNF，也称αTNF或恶液质素，属于细胞分裂素家族，因此在刺激免疫反应以防御器官受外部攻击方面起着重要作用(EpsteinF.H.，"The New England J.of Med."，1987，316，379-385；Urdal D.L.，"Annual Reports in Med.Chem."，1991，26，221-227)。

另一方面，TNF的过分作用可能使其本身成为造成TNF巨大毒性的实际发病机理(Waage A.et al.，"Immunological Reviews"，1992，No.127，221-230)。

因此，大家一致公认TNF在一些非常严重的急性和慢性病理疾病如脓毒性休克和恶病质(Epstein F.H.，loc.cit.；Waage A.etal.，loc，cit)及多发性硬化(Dijkstra D.C.et al.，Trends inPharm.Sc.，14，124-129，1993)中起着十分重要的作用。

因此，尽管多年来对TNF的研究目的在于研究其性质，结构和制备方法，但近些年人们已经意识到需要具有干扰TNF产生和作用能力的药剂，以作为治疗手段用于毒性，细菌，病毒或内源性因子，通过刺激巨噬细胞而导致毒性浓度TNF的产生的病理学。

这些化合物尽管以不同的机理干扰TNF，但它们都具有干扰TNF的能力。

更特别的是，已有报道，一些化合物具有保护某些特别敏感细胞系免受TNF毒害作用的能力。

苏拉明(EA-A-O486,809)，酞胺哌啶酮(Sampaio E.P.，"J.Exp.Med."，173，699-703，1991)和一些戊二酰亚胺衍生物如放线菌酮("Transplant Proc."，23，254-255，1991)，尽管以不同的方式和具有不同的特异性但都干扰TNF的产生。

相反，vinigrol(PCT-WO-91/07953；Weber E.，"J.Org.Chem."，52，5292-5293，1987)干扰TNF的作用而不改变它的合成。

关于TNF的拮抗作用被辨明之前，那些既知道它们的结构又用于临床的化合物之间没有任何联系。

事实上，苏拉明，即8，8′-(羰基双(亚氨基-3，1-亚苯基羰基亚氨基(4-甲基-3，1-亚苯基)羰基亚氨基))双-1，3，5-萘三硫酸，被称为杀锥虫剂。放线菌酮，即4-(2-(3，5-二甲基-2-氧-环己基)-2-羟乙基)-2，6-哌啶酮，被称作杀真菌剂。Vinigrol，即4，8a(1H)-二醇，4，4a，5，6，7，8-六氢-3-(羟甲基)-8，9-二甲基-12-(1-甲基乙基)-(1R-(1α，4β，4αβ，5α，8β，8αβ，9S^*，12S^*))-1，5-丁酮萘被称作低血压和抗血小板聚集剂。

最后，申请人进行的实验表明常规抗炎药如布洛芬和消炎痛不能拮抗TNF(见实施例1)。

现在，意外地发现炎痛静及其生理上可接受的酸加成盐可以在体外保护敏感细胞的培养物免受TNF毒害作用，在体内避免由于TNF作用在鼠爪上形成浮肿。