[发明专利]N-烷基化的1，4-二氢吡啶二羧酸酯作为药物的应用

说明书

本发明涉及N-烷基化的1，4-二氢吡啶二羧酸酯类作为抗动脉粥样硬化药物的应用，具体地说，涉及该类化合物用于预防血管成形术和血管外科手术之后血管再狭窄。所述化合物中某些是已知的。

已知4-硝基苯基取代的1，4-二氢吡啶类也对纤维肌性斑形成具有抑制作用[参见DE 32 22 367]。

现已发现，通式(I)N-烷基化的1，4-二氢吡啶二羧酸酯类，除了他们的血液流变学效应之外，还出人意外地对平滑肌细胞增殖具有强的抑制作用，以及因此适用于抑制动脉粥样硬化，尤其适用于预防血管成形术和血管外科手术之后血管再狭窄，

其中R¹代表氢，硝基，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，卤素或甲基；

R²代表氢，卤素，硝基，羟基，三氟甲基或甲基，

R³代表氢或氰基，或者

R²和R³一起形成一个稠合苯并环，

R⁴和R⁵相同或不同，代表至多含8个碳原子的直链或支链烷基，可选择地被至多含4个碳原子的烷氧基取代，

R⁶代表至多含6个碳原子的直链或支链烷基，或者代表含3-7个碳原子的环烷基。

在抑制动脉粥样硬化、特别是预防血管成形术和血管外科手术之后血管再狭窄方面，特别优选1，2，6-三甲基-4-(4-三氟甲基苯基)-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯和4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-环丙基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯。

于是，本发明化合物显示出未曾预见到的有价值药理活性谱。

本发明化合物抑制平滑肌细胞增殖作用。对血管壁的损伤导致新内膜细胞生长，并且因此导致自由血管腔缩窄。这一过程是在血管切开操作如经皮的血管成形术、动脉内膜切除术或旁路(bypass)手术之后血管再狭窄问题的主要原因。

因此，这些化合物可用作治疗和预防例如在血管成形术和血管外科手术之后发生的血管再狭窄病症的药物。此外，本发明化合物还可用于治疗动脉粥样硬化。

本发明的某些化合物是已知的[参见DOS 40 11 695]。

为了证明本发明化合物的抗增殖作用，将一球管插入大鼠的颈主动脉，然后将这些球管充气使之膨胀，通过将球管移出使血管内侧受损伤[Clowes A.W，等人，Lab.Invest.Vol.49，No.3，P.327，1983]。这一损伤导致平滑肌新内膜增殖。动物血管缩窄的程度在大约两周后通过血管组织学处理方法测得，包括测量在血管横切面内增殖组织的面积。令人惊奇地发现，本发明化合物显著地抑制血管缩窄，这从下表中可明显地看出。

实施例号        增殖组织微米²×1000(％)      对照    10毫克/千克口服    1    129(100％)        76(59％)    2    125(100％)        56(45％)