[发明专利]治疗神经元疾病的药物

说明书

本发明涉及治疗神经元疾病的药物，它包括促进糖(神经)鞘脂生物合成的物质作为有效成分。

已知糖鞘脂(下文称作GSL)以哺乳动物细胞的细胞表面膜的构成组分存在，它们通过生物活性物质的受体功能、细胞间的相互识别功能、细胞间的相互反应等与细胞功能例如繁殖、生长、分化、转化、免疫反应等密切相关。

其中，神经节苷脂是含有唾液酸的GSL，并且据说它具有恢复外周神经损伤和中枢神经失调的活性，即它可以加快神经的再生和神经传导的过程。迄今为止，已经对外源神经节苷脂对各种神经机能病模型的功效进行了研究。名为Cronassial^的药物已经作为此类应用投放意大利市场，并且已经提交了与此有关的专利申请(日本临时专利公开34912/1977)。但是，没有发现产生抗神经节苷脂抗体的临床病例，因为服用该药物(即外源神经节苷脂)引起了多种神经官能症。例如已有关于肌萎缩性侧索硬化(其中产生了抗—GM2抗体)(Lancet，337，1109—1110，1991)和急性热病性多神经炎(其中产生了抗—GM1抗体)的报道(Lancet，338，757，1991)。

目前，研究神经节苷脂功能最常用的方法是将神经节苷脂加入外部实验系统中。在这种情况下，与内源神经节苷脂的关系就成了问题。也就是说，应该考虑到，向系统(该系统中存在于细胞膜中的内源神经节苷脂已经与各种细胞表面受体等形成复合物)中进一步加入神经节苷脂所得到的结果不能反映出内源神经节苷脂的真实细胞生理学重要性。因此，为了了解神经节苷脂在细胞生理学中的固有作用，需要一种特异性改变内源GSL生物合成的方法。本发明人先前已经合成了1-苯基-2-癸酰氨基-3-吗啉代-1-丙醇(PDMP)，它与酰基鞘氨醇类似，并且已经证明D-苏-PDMP专一地抑制葡糖基酰基鞘氨醇生物合成酶，以及用葡糖基酰基鞘氨醇作为起始物质大大地降低了细胞内的所有GSL含量(J.Lipid.Res.，第28卷，565—571，1987)。再者，已有报道，D-苏-PDMP降低GSL含量，因此抑制了轴突的伸展(J.Biochem.，110，96—103，1991)。

另一方面，我们发现，作为旋光对映体的D-苏-PDMP，可以加速GSL的生物合成(J.Cell.Physiol.，141，573—583(1989))。但是，无论D-苏-PDMP是否增加神经细胞中的内源神经节苷脂含量，也无论其是否增加内源神经节苷脂的活性，神经细胞的功能是未知的，并且尚未进行过研究。

本发明的目的是提供一种药物，该药物用于治疗由中枢神经系统和外周神经系统紊乱引起的各种疾病，所使用的药物可促进神经细胞中内源GSL的生物合成，特别是神经节苷脂。

为了开发以新的机理为基础的用于治疗神经元疾病的药物，本发明人进行了广泛的研究，结果发现特定的2-酰氨基丙醇衍生物促进GSL的生物合成，并且显著加快了轴突的伸展和突触的形成，从而完成了本发明。

也就是说，本发明涉及用于治疗由外周神经系统和中枢神经系统紊乱引起的神经元疾病的药物，该药物包括式(I)所示的2-酰氨基丙醇衍生物或其可药用盐作为有效成分(下文中有时称作本发明化合物)：(I)其中R¹表示苯基或环己基，它们各自可以被1—3个相同或不同的选自烷基、烷氧基、羟基和硝基的取代基取代，或者R¹表示烷基，n表示0—16的整数。

再者，本发明涉及治疗神经元疾病的方法，该方法包括给患有因外周神经系统和中枢神经系统紊乱引起的神经元疾病的哺乳动物施用促进糖鞘脂生物合成、加快轴突伸展和/或加快突触形成有效量的上述式(I)所示的2-酰氨基丙醇衍生物或其可药用盐。

本发明还涉及含有上述式(I)所示的2-酰氨基丙醇衍生物、其可药用盐或同时含有这两者的药物组合物用于制备治疗由外周神经系统和中枢神经系统紊乱引起的神经元疾病的药物的用途。

本发明还涉及脂质体制剂组合物，该组合物含有至少上述式(I)所示的2-酰氨基丙醇衍生物或其可药用盐及磷脂。

下面将详细解释本发明。

在上述式(I)中，作为R¹的苯基或环己基的取代基的烷基或烷氧基的碳原子数优选1—4。R¹的烷基的碳原子数优选6—15，最优选10—15。烷基是例如己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基(月桂基)、十三烷基、十四烷基(肉豆蔻基)、十五烷基等。n是0—16的整数，优选4—16的整数、最优选6—12。