[发明专利]使用聚合物放大维生素B12吸收系统

说明书

发明背景

本发明涉及用维生素B₁₂(VB₁₂)吸收系统对肽和蛋白质药物的口服释放。更具体地说，本发明涉及用聚合物放大吸收系统。

过去在治疗系统疾病中，作为药物的肽(如LHRH(促黄体素释放素)及其类似物)或蛋白质(如粒细胞集落刺激因子(GCSF)、红细胞生成素(EPO)及胰岛素)几乎不能成功地经口服途径给药。通常，有效的口服给药所需的肽剂量是非肠道给药的100至1000倍，这使得这些制剂通过此途径给药非常昂贵。不成功的根本原因有两点。首先，肠道内环境有高度的蛋白水解活性，可迅速降解大部分肽。其次，单个氨基酸及二肽有确定的吸收机制而没有多肽通过粘膜上皮转运到循环中的一般机制。不仅如此，此膜为阻止多数外来蛋白质吸收进入此环境的总屏障。于是，虽然肽可修饰成耐肠道中酶破坏的形式，但如果肽不能随后通过粘膜屏障并进入系统循环，那么这种修饰就没有多少价值。

当前发明者的近期工作(描述于PCT专利申请PCT/AU86/00299(WO87/02251))已提供了克服粘膜屏障的方法。这种方法利用调节维生素B₁₂(VB₁₂)吸收机制的天然固有因子(IF)。VB₁₂为天然存在于饮食中的分子，其可从肠道中主动吸收。在此过程中，它首先结合到小肠上部中的固有因子(IF)上。[VB₁₂-IF]配合物通过小肠并与回肠上皮表面的IF受体结合。然后整个[VB₁₂-IF-受体]配合物通过受体介导的胞饮作用内在化，一定时间后VB₁₂出现在血清中。

PCT专利申请PCT/AU86/00299(WO87/02251)描述了为VB₁₂与多种药物及肽/蛋白质药物结合提供适当官能团的化学修饰VB₁₂的方法。当配合物[VB₁₂-药物]口服给药时，有可能利用天然IF-介导VB₁₂的吸收系统转运药物到循环系统中。

这种总的VB₁₂吸收机制的一个主要限制是每餐可转运给受者的药物剂量很低。此剂量直接与每餐可吸收的VB₁₂的量成正比。这样对于小鼠和鼠只可能每剂量转运20-40p摩尔左右的药物，而对人能转运的药物量约为1n摩尔。虽然此吸收水平对转运一些物质(如LHRH拮抗剂、降钙素及EPO)的药物活性剂量是足够的，但仍不足以转运足够起药学作用量的蛋白质(如GCSF和胰岛素)。于是需要扩大VB₁₂转运系统的吸收能力，并至少要扩大10倍。

聚合物被建议用于活性制剂的给药。通过含芳族重氮键的间隔基将带侧链的基团连接到骨架上的聚合物是已知的。这些聚合物多数被特殊设计成在结肠的细菌释放的偶氮还原酶裂解重氮基后释放带侧链的侧基。但是已证明这些聚合物不适合通过口服给药系统地转运药物，因为这些聚合物-药物配合物不能从肠道整个吸收，而在通过结肠酶裂解重氮键后，只是将其中的药物转运到结肠。少量的释放药物可最终到达循环中，但到达循环中的量几乎没有临床意义。

人们也提出连接多种细胞毒药物的聚合物。通过使用特定抗体或糖部分，这些聚合物靶向于癌细胞。一旦药物-聚合物到达靶组织，配合物被靶细胞吞噬，带侧链的药物通过溶酶体酶的作用或通过细胞间谷胱甘肽裂解连接药物的二硫键释放。但是，这些药物的口服给药没有带来药物-聚合物配合物由肠道至循环系统的显著吸收。

本发明概述

本发明的目的是描述一种新的与VB₁₂分子或其类似物或衍生物共轭的药物/药物-聚合物共轭物。这些VB₁₂-聚合物-药物共轭物适于口服给药，因为它们可利用上述VB₁₂转运系统吸收并具有增加通过VB₁₂吸收机制转运的药物制剂的量的额外优点。

配合物具有通式

    (V-Q)_n-P-(Q′-A)_m其中V是选自维生素VB₁₂或其类似物的可结合天然固有因子(IF)的载体；n是配合物中V的摩尔取代比率，并为1.0至约10的数字；P是药物可接受的聚合物；A是药物活性物质；m是配合物中A的摩尔取代比率，并为大于1.0至约1000的数字；Q和Q′是独立的共价键或通过共价键连接V、P及A的间隔化合物。

优选实施方案的说明