[发明专利]用作造影剂的2-吡啶基亚甲基多氮杂大环膦酸及其络合物和衍生物

说明书

本发明涉及在磁共振成像(MRI)中用作造影剂的配位体2—吡啶基亚甲基多氮杂大环膦酸及其络合物和衍生物。为了更好地理解本发明，在下述部分提供了有关MRI的简要背景。

MRI是一种非侵袭性诊断技术，其可在动物体内，尤其在人体内形成软组织的高分辨截面像。此技术基于特定原子核(例如水质子)的性质，该原子核具有一种在外加磁场中排列的磁矩〔由数学等式定义；见G.M.Barrow，Physical Chemistry，3rd Ed.，McGraw—Hill，NY(1973)〕。一旦排列后，这一平衡态可通过施加一个外部射频(RF)脉冲而被破坏，射频脉冲使质子倾斜出磁场的排列。当RF脉冲终止后，核返回到其平衡态，发生此过程所需的时间称为驰豫时间。弛豫时间由两个参数组成，即自旋—晶格(T1)和自旋—自旋(T2)弛豫。正是这些弛豫的数值提供了有关分子组织的程度和质子与周围环境相互作用的信息。

由于活组织的水分含量很大，并且在组织类型中存在含量和环境的差异，所获得的生物组织的诊断性成像反映了质子密度和弛豫时间。被检组织中质子的弛豫时间(T1和T2)差异越大，所获得图像的对比度越大〔例如，J.Magnetic Resonance 33，83—106(1979)〕。

已知具有对称电子基态的顺磁螯合物可大大影响并置水质子的T1和T2弛豫率，并且螯合物的这一效应部分与产生磁矩的不成对电子的数目有关〔例如，Magnetic Resonance Annual，231—266，Raven Press，NY(1985)〕。而且也已知了当将这种顺磁螯合物给予活动物时，其对不同组织的T1和T2的影响可在磁共振(MR)成像中直接观察到，而且在螯合物定位区域观察到对比度增加。因此已建议可给予动物稳定的、无毒的顺磁螯合物，从而增加通过MRI所获得的诊断性信息〔例如，Frontiers of Biol.Energetics 1，752—759(1978)；J.Nucl.Med.25，506—513(1984)；Proc.of NMR Imaging Symp.(Oct.26—27，1980)；F.A.Cotton et al.，Adv.Inorg.Chem.634—639(1966)〕。以此方式使用的顺磁金属螯合物称为造影增强剂或造影剂。

当进行MRI造影剂的设计时，可考虑许多顺磁金属离子。但实际上，最有用的顺磁金属离子有钆(Gd⁺³)，铁(Fe⁺³)，锰(Mn⁺³)和(Mn⁺²)，以及铬(Cr⁺¹)，因为这些离子可通过其大的磁矩对水质子施加最大的效应。如果以非络合的形式(如GdCl₃)存在，这些金属对动物体有毒，因此避免使用其简单盐形式。所以，有机螯合剂(也称配位体)的一个基本作用是使顺磁金属对动物体无毒，同时保持其对周围水质子的T1和T2弛豫率的适当影响。

MRI领域的现有技术很广泛，下列概要，不意在尽数，仅提供本领域的概述和其它结构上可能类似的化合物。美国专利4,899,755公开了一种使用Fe⁺³—亚乙基—二(2—羟基苯基甘氨酸)络合物及其衍生物来改变动物体肝或胆小管中质子NMR弛豫时间的方法，并且表明在各种其它化合物中，可能使用的为吡啶大环亚甲基羧酸。美国专利4,880,008(美国专利4,899,755的部分继续申请)公开了大鼠肝组织的另一些成像数据，但是没有指出任何别的络合物。美国专利4,980,148公开了用于MRI的钆络合物，其为无环化合物。C.J.Broan等〔J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1739—1741(1990)〕描述了一些双官能大环膦酸化合物。C.J.Broan等〔J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1738—1739(1990)〕描述了三氮杂双环化合物。L.K.Adzamli等〔J.Med.Chem.32，139—144(1989)〕描述了用于NMR成像的钆络合物的无环膦酸衍生物。