[发明专利]用于治疗阳萎的吡唑并嘧啶酮类

说明书

本发明涉及使用一系列吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮类治疗阳萎。

阳萎照字义可以定义为雄性缺乏交配能力，包括阴茎不能勃起或射精，或二者兼有之。更具体地说，勃起不能或机能障碍可以定义为不能达到或坚持足以进行性交的勃起。它的发病率随年龄增加，据称在50岁以前的男性人口中占2-7％，在55至80岁之间则占18-75％。例如，单就美国而言，估计有高达1千万的阳萎患者，其中多数是器质性而不是精神性问题。

关于男性的控制良好的临床试验报告很少，而口服药物的效力很低。虽然有很多不同的药物显示出能诱发阴茎勃起，但它们只是在直接注射到阴茎内(例如尿道内或阴茎海绵体内注射)之后才有效，未被批准用于勃起机能障碍。现时的医疗方法是基于向阴茎海绵体内注射作用于血管的物质，据称用苯氧基苯甲胺、吩妥拉明、罂粟碱和前列腺素E1(单独使用或组合使用)已获得良好结果；但是，这些药剂中有一些在用阴茎海绵体内注射法用药时会引起阴茎疼痛、异常勃起及纤维变形。钾通道开通剂(KCO)和作用于血管的肠多肽(VIP)也显示出阴茎海绵体内具有活性，但是成本和稳定性问题会限制后者的发展。替代在阴茎海绵体内用药的另一途径是对阴茎涂敷三硝酸甘油酯(GTN)，它也显示出有效，但是对患者及配偶均有副作用。

作为对药物作用的一般性替代办法，曾使用各种阴茎假体来帮助实现勃起。短期成功率良好，但是存在感染和局部缺血问题，尤其是对于糖尿病患者，这使得此类治疗是最后的选择而不是最优良的疗法。

本发明的化合物是环状鸟嘌呤核苷3′,5′-单磷酸酯磷酸二酯酶(cGMP PDEs)的强抑制剂，与它们对环状腺嘌呤3′,5′-单磷酸酯磷酸二酯酶(cAMP PDEs)的抑制大不相同。这种选择性的酶抑制作用导致cGMP浓度的增高，从而为EP-A-0463756和EP-A-0526004中公开的所述化合物的应用提供了基础，即，治疗稳定的、不稳定的和变异的(Prinzmetal)咽峡炎，高血压，肺动脉高血压，充血性心力衰竭，动脉粥样硬化，血管开放降低的症状(例如经皮穿刺冠状动脉腔内成形术后的症状)，外围血管疾病，中风，支气管炎，过敏性哮喘，慢性哮喘，过敏性鼻炎，青光眼和以肠可动性失调为特征的疾病，例如应激性肠综合症(IBS)。

出乎意料的是，现已发现，所公开的这些化合物在治疗勃起机能障碍方面作用。另外，这些化合物可以口服，从而避免了在阴茎海绵体内用药的不便。因此，本发明涉及用式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或含有它们中存在的药物组合物制造用于治疗或预防雄性动物。包括人勃起机能障碍的药物，其中R¹是H,C₁-C₃烷基，C₁-C₃全氟烷基或C₃-C₅环烷基；

R²是H，可任选被C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₆烷基，C₁-C₃全氟烷基或C₃-C₆环烷基；

R³是可任选被C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₆烷基，C₁-C₆全氟烷基，C₃-C₅环烷基，C₃-C₆链烯基或C₃-C₆炔基；