[发明专利]新的噻唑烷二酮及含有这些化合物的药剂

说明书

本发明涉及噻唑烷二酮，它们的制备方法及含有这些化合物的药剂。

本发明涉及通式I的噻唑烷二酮，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体和生理上可接受的盐。式中：A表示含有5个或6个碳原子的碳环，或者杂原子数最多为4的杂环，这些杂原子可以相同或者不同，代表氧、氮或硫，如果需要，杂环的一个或几个氮原子上可带有氧原子，B表示-CH＝CH-、-N＝CH-、-CH＝N-、O或S，W表示CH₂、O、CH(OH)、CO或-CH＝CH-，X表示S、O或NR²，其中的R²基团是氢或C₁～C₆烷基，Y是CH或N，R表示萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或苯基，如果需要R基团可被C₁～C₃烷基、CF₃、C₁～C₃烷氧基、F、Cl或Br-取代或二取代，R¹表示氢或C₁～C₆烷基，和n等于1～3。

具备抗糖尿病作用的类似化合物已在现有文献中提及。专利申请US 4,617,312中描述了具有降血糖作用的噻唑烷二酮，其中在噻唑烷二酮的邻位必须有烷氧基。在Chem.Pharm.Bull.，30，3563，1982中记载了5-[4-(2-甲基-2-苯基丙氧基)苄基]噻唑烷-2，4-二酮的合成和它们的抗糖尿病作用。美国专利4,340,605，4,725,610和EP-A-389,699中包括了烷基部分为杂环取代的具有降低血糖作用的4-烷氧基苄基噻唑烷二酮。欧洲专利申请EP-A-332,332也提到了有抗糖尿病作用的苄基噻唑烷二酮，该类化合物可在邻位被各种基团取代。美国专利4,703,052描述了连有二环的抗糖尿病衍生物，但是带有噻唑烷基团的该二环的芳环不带有任何其它的取代基。欧洲专利申请EP-A-283,035和EP-A-299,620中包括了具有抗糖尿病作用的连有苯并噁唑和连有苯并呋喃的噻唑烷二酮。

已经令人惊奇地发现，在同一个环体系内被一个噻唑烷二酮基团和被另一个取代基取代，且另有一个五元或六元芳族环与其稠合的芳环具有有价值的药理学性能。

本发明的化合物特别适用于生产口服治疗糖尿病，尤其是治疗II型或IIb型糖尿病的抗糖尿病药。根据现有知识，做为老年性糖尿病主要原因之一，胰岛素和葡萄糖的使用过程中的损伤在其中起了重要的作用。这种使用过程中的损伤造成了血胰岛素过多，后者被视作大血管病变综合症形成的危险因素。对于肥胖II型糖尿病的调查表明，本发明的物质可用来降低葡萄糖及胰岛素水平。由于其特殊的作用机制，这类物质还具有下述优点：它们不造成低血糖，而且可以降低II型糖尿病患者动脉硬化的危险性，因为这些物质还能降低胰岛素水平。故而它们还适合用于动脉硬化疾病的预防。此外它们还有提高血压和降低甘油三酯和胆固醇水平的积极作用。

环体系A的优选基团是带有5个或6个碳原子的碳环，或者是带有1个或2个杂原子的五元或六元杂环，其中的杂原子是氧、氮或硫，它们可以相同，也可以不同。

优选的B基团是-CH＝CH-、-N＝CH-或-CH＝N-。

优选的W是CH₂、O、CH(OH)或CO。

优选的X是S、O或NH。

优选的Y是N。

优选的R基团是萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基或苯基，如果需要，R基团也可以用甲基、CF₃、甲氧基、氟、氯或溴一取代或二取代。    

特别优选的A基团是带有6个碳原子的芳族碳环，或者是带有一个杂原子的五元或六元芳族杂环，其中的杂原子可以是氧、氮或硫。特别优选的A是苯环或吡啶环。

特别优选的B基团是-CH＝CH-、-N＝CH-和-CH＝N-。

O、CH(OH)和CO被认为是特别优选的W。

特别优选的X是S或O。

特别优选的R基团是吡啶基、呋喃基、噻吩基或苯基，如果需要R基团可被甲基、甲氧基、氟或氯一取代或二取代。此时苯基、甲苯基、甲氧基苯基、氟苯基或氯苯基是特别优选的。

特别优选的R¹是氢、甲基或乙基。

n特别优选为2。