[发明专利]紫杉酚或Taxotere或紫杉浸膏与环糊精形成的包合配合物，其制备和使用

说明书

本发明涉及紫杉酚〔2aR-〔2aα，4β；4αβ，6β，9α(αR^*，βS^*)，11α-12α，12aα，12bα〕〕-β-(苯甲酰基氨基)-α-羟基苯-丙-6，12-b-双(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，11-二羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-芳癸并〔3，4〕-苯基-〔1，2-b〕oxet-9-基酯或Taxotere(丁氧基羰基-10-脱乙酰-N-脱苯甲酰基紫杉酚)和紫杉浸膏(除紫杉酚外，还含有其它双萜taxan-衍生物如头孢甘露糖宁(cephalomannine)，10-脱乙酰-紫杉酚，脱乙酰浆果赤霉素(baccatine)-III，浆果赤霉素-III，肉桂酰-紫杉宁(taxicine)，紫杉素(taxusine)与一种环糊精衍生物或环糊精-衍生物-混合物形成的包合配合物。

尽管紫杉酚显示出很有前景的生物效应和显著的抗癌活性，它的医疗应用面临着许多困难：-taxan微溶于水，例如25℃下紫杉酚的水溶解度在0.55-0.59μg/ml之间(在Cyclolab测定的)-紫杉酚对光和pH非常敏感，在其分解过程中形成生物钝性产物。-由于所用的有细胞毒性的溶剂(Cremophor EL)给出的紫杉酚在药理学上的结果受到有效性的挑战。(Denis，J.N：J.Am.Chem.Soc.110.5917.1988和Fjaellskog M.L.等：Lancet，342-873.1993和Webster，L.等.：J.Natl.Cancer Inst.85.1685.1993)

已知许多改善上述不利特征的方法：-使用加溶剂(比例为1∶1的Cremophor EL-无水乙醇混合物，Natl.Cancer Institute，PACLITAXEL Documentation)；-用磷脂酰-乙醇胺形成化学修饰的微胶束(Patent of LipidSpecialities，Itc.EP 118316)-将乙醇-聚山梨酸酯用作加溶剂(Patent of Rhone-PoulencRorer EP 522936，和Rhone Poulenc Rorer EP 522937)-使用脂质体(Liposomal)紫杉酚配方(例如，Aquilar，R.和Rafaelloff，R.WO 93/18751以及Alkan，M.H.等：J.Liposome Research 3.42.1993)

还有一些通过形成合成衍生物来提高紫杉酚的水溶解度的实验。(例如Zhao，H.等所著，J.Nat.Prod.54.6.1607.1991.，Kingston，D.I.Xang，Y.Y.EP.Pat.Appl.EP 537905和Deutsch，H.M.等.US.pat.5.157.049)

化学修饰的、溶解度提高的紫杉酚衍生物的生物效应变差，主要是多剂耐性显示出上升趋势并且细胞毒性(恰恰是生物效应)减弱。

在紫杉酚的胃肠外应用过程中，为解决这些困难，还合成了水溶解度提高的紫杉酚-前体药物(Matthew A.等：J.Med.Chem.35.1.145.1992)。

Bartoli等希望通过紫杉酚的微囊包封改进紫杉酚溶解度差的普遍问题(Bartoli H；等：J.Microencapsulation 7.2.191.1990)。

在制备特别是含有紫杉酚的胃肠外药品中存在许多困难，因为即使在存在大量洗涤剂以及水和有机溶剂的混合物的情况下，双萜类型(确切地说是亲油的taxan衍生物)也不能被配制成合适的稳定的浓溶液。(Tarr，B.Pharm.Res.4.2.162.1987)。

当前，正式注册的(例如，在the National Institutes ofHealth and the National Cancer Institute)胃肠外紫杉酚类型被配制成聚氧乙烯化蓖麻油(Cremphor EL)和乙醇(比例为1∶1)中的6mg/ml浓乳浊液，在使用时这些乳浊液必须稀释10倍。这些胃肠外产品面临许多不如意的副作用，其中最重要的是由胃肠外几乎不能容许的Cremophor EL引起的过敏性副作用。此外，在Cremophor EL-乙醇溶剂中制成的紫杉酚配方不是透明溶液，而是略带乳白色的(Trissel，L.A.：Am.J.Hosp.Pharm.50.300.1993)，而且在解释或与其它一些药品共同使用时存在形成沉淀的可能性。