[发明专利]膦酰甲基二肽

说明书

本发明总的涉及具有膦酰甲基的二肽及其类似物、含有这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法，用于这些方法中的中间体，以及抑制内皮素产生的方法。这些化合物抑制内皮素转化酶，因而可用于治疗与抑制内皮素的生成有关的症候。

在内皮细胞中存在的肽大内皮素被内皮素转化酶(ECE)裂解生成内皮素肽。内皮紊是21个氨基酸肽，为血管收缩剂，是由内皮细胞、肾小球膜、肾和上皮细胞，以及人的各种癌细胞系和人巨噬细胞所产生。

内皮素的生物学效应有：对血管平滑肌、非血管平滑肌、心脏、神经组织、肾和肾上腺有作用。内皮素收缩动脉和静脉，增高平均动脉血压，降低心输出量，体外增加心收缩力，体外可刺激血管平滑肌的有丝分裂，体外可收缩血管平滑肌，包括豚鼠支气管、人膀胱条和大鼠子宫，体内增加气道阻力，诱导产生消化道遗疡，体内和体外刺激动脉排钠因子的释放，增加血浆内血管加压素、醛甾酮和儿茶酚胺水平，体外抑制胃素的释放，体外刺激促性腺激素的释放，例如可参阅PCT专利申请公开号WO92/13545。

内皮素产生的抑制剂可用的适应症包括：治疗心血管疾病(如心肌缺血、充血性心衰、心律失常、不稳性心绞痛和高血压)；支气管收缩(肺原性高血压和哮喘)；神经元作用紊乱(脑血管痉挛和蛛网膜下出血)；内分泌紊乱(子痫前期)；肾病(急/慢性肾衰衰)；血管疾病(动脉硬化，血栓闭塞性脉管炎、高安氏动脉炎、雷诺现象和糠尿病综合症)；癌症(尤其是肺癌)；消化道粘膜损伤(胃肠道疾病)；内毒素性休克和败血症。可参阅J.Med.Chem.35(9)：1493—1508(1992)；Neurology 42：25—31(1992)和Drug DevelopmentResearch 26：361—387(1992)。

式I的化合物、其主体异构体、水合物、内盐或药用盐、含有式I的组合物和用式I化合物治疗这样的症候，即通过抑制了内皮素转化酶而改善了症候。

式中，

R₁和R₂各自独立为氢、C_1—6烷基、(CH₂)_m—芳基、R₄—C(O)O—CH(R₅)—或当形成内盐时，什么都没有，若R₁或R₂中一个是氢、C_1—6—烷基、或(CH₂)_m—芳基时，另一个是氢或若形成内盐时什么都没有；

R₃是氢、C₁—C₆—烷基，(CH₂)_m—环烷基，或(CH₂)_m—芳基；

R₄是C_1—10—烷基、(CH₂)_m—环烷基或(CH₂)_m—芳基；

R₅是C_1—10烷基、(CH₂)_m—环烷基或氢；

R₆是H或H₂，此时R₁或R₂中一个什么都没有，因而形成了内盐；

R₇是CH₃或H；

R₈是H、Br、CH₃、或OCH₃，前提是R₇或R₈中一个是H；

Z是(CH₂)_m—芳基或C_1—12—烷基；

X是H或C_1—6—烷基；

上述的m各自独立为0、1、2或3；

n为1、2或3。

本文所用的一些术语具有下述的特定含义：

“环烷基”系指含有3—8个碳原子的饱和碳环，包括(但不限于)环丙基、环戊基、环己基等，该环烷基可被1、2或3个如下取代基作各自独立地取代：C_1—6—烷基、卤烷基、烷氧基、硫烷氧基、氨基、烷胺基、二烷胺基、羟基、卤代、巯基、硝基、醛基、羧基、烷氧羰基和羧酰氨基。