[发明专利]新的咪唑并喹喔啉酮及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及新的咪唑并喹喔啉酮、其制备方法及其防治疾病的用途。

ED-A3004750和DE-A3004751描述了许多具有抗过敏效应的咪唑并-喹喔啉酮衍生物。此外，在US 5166344(=EP 400583)中，要求保护取代的咪唑并喹喔啉酮作为磷酸二酯酶抑制剂或具有心血管效应的药剂。

在CNS部分，US 5163196(=EP518530)指定了包括某些咪唑并-喹喔啉酮在内的多种杂环，它显示出氨基酸拮抗剂的效应，以及具有很强的兴奋效应(EAA拮抗剂)。此外，US 5182386描述了作为GABA受体的拮抗剂或反促效药并可用来防治焦虑状态、睡眠紊乱、惊厥状态和改善记忆的咪唑并喹喔啉酮。

我们现在发现，新的式Ⅰ咪唑并[1，2-a]喹喔啉酮是新的具有兴奋活性的高效氨基酸拮抗剂(EAA拮抗剂)。因此，它们特别适合于神经病学紊乱的治疗。式Ⅰ如下：式中

A是饱和或不饱和的具有1-5个碳原子的亚烷基，或者是一个键；

R⁶是甲酰基或者是羧基该羧基可以是与生理学上可耐受的胺或金属阳离子形成盐的形式、基团COOR⁷(其中R⁷是C₁-C₈烷基)、环中有3-8个碳原子的环烷基、苄基、-(CH₂)_n-OR₈(其中n是2-4且R₈是C₁-C₃烷基)，或者是C₁-C₄羟基烷基、C₁-C₄烷基羰基、次氮基、四唑基、羰基氨基四唑、乙醛肟、C₁-C₃烷氧基乙醛肟或未被取代的或被取代的氨基甲酰基，

R¹-R⁴，它们相同或不同，各自是氢、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、C₁-C₆烷基酰氨基、C₁-C₅烷基、C₁-C₅烷氧基、一或二烷基氨基、C₁-C₆烷硫基、C₁-C₆烷基亚磺酰基、C₁-C₆烷基磺酰基、氨基磺酰基、二C₁-C₆烷基氨基磺酰基或C₁-C₄烷氧羰基，或者R¹与R²、R²与R³和R³与R⁴中的一对也可以是-(CH₂)₄-或-CH=CH-CH=CH-，

R⁵是氢、C₁-C₅烷基或苯基或被氯、氟、三氟甲基或C₁-C₄烷基取代的苯基，

但不同时出现下述情况：

A是一个键

R⁶是羧基、乙氧羰基、羟甲基、甲酰基、四唑基、甲酰胺或5-氨基四唑基，

R¹，R⁴和R⁵各自是氢，

R²和R³相同，各自是7位和8位上的氯或溴。

优选的化合物是在苯环上具有取代基R²-R⁴的化合物或者是在苯环上具有一个或两个诸如卤原子、硝基或三氟甲基之类的吸电子取代基的化合物。

咪唑环上的取代基R⁵优选甲基、乙基或苯基，而R⁶最好是直接与环相连或与亚烷基链相连(A=键)的羧基或其酯。

用氨或适宜的有机氮碱可以按常规方法将羧酸转变为其金属盐或转变为生理学上可耐受的铵盐。

特别优选下列化合物：

a．4．5-二氢-7-氯-1-甲基-4-氧代咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸

b．4．5-二氢-1-甲基-7-硝基-4-氧代咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-羧酸