[发明专利]芳基哌啶甲醇的制法

说明书

本发明涉及新的制备芳基哌啶甲醇的方法。

美国专利4，007，196描述了一些据说具有抗抑郁活性的化合物。

制备上述化合物的中间体是式(A)化合物：式中R¹表示氢、三氟(C_1-4)烷基、烷基或炔基，X表示氢、具有1-4个碳原子的烷基、烷氧基、三氟烷基、羟基、卤素、甲硫基或芳烷氧基。

式(A)化合物被描述为具有可以使它们用作抗抑郁剂的药理性质。

已发现一种特别的式(A)化合物作为抗抑郁剂是特别有效的。该化合物被称为帕罗西汀，具有下式结构：美国专利4，902，801描述了通过式(C)化合物的还原制备式(B)化合物。式中Ar表示芳基或取代的芳基，R表示氢、烷基或芳烷基；式中Ar和R如对式(B)所定义，R^a是烷基。

这样一种方法被说成是适于制备帕罗西汀的前体式(B)化合物。

唯一特别公开的用于进行美国专利4，902，801中所述方法的还原剂是氢化铝锂或氢化铝。这些还原剂昂贵，难以操作，并伴随着大量放热，这在大规模进行反应时产生过程控制问题。

本发明通过使用乙硼烷作为还原剂令人惊奇地克服或减轻了上述问题，它也给出了较好的收率且更为经济。

因此，本发明提供了通过使用乙硼烷还原式(Ⅱ)化合物制备式(Ⅰ)化合物的方法，式中R₃是氢、C_1-6烷基或C_1-6烷基芳基，式中R₃如对式(Ⅰ)所定义，R₄是C_1-6烷基。

优选地，R₃是甲基。

优选地，R₄是乙基或甲基或乙基和甲基的混合物。

该反应适当地在惰性溶剂如四氢呋喃或二甲氧基乙烷(DME)中进行。

乙硼烷通过在降低的温度如-10～20℃、优选0-5℃的温度下在式(Ⅱ)化合物存在下将三氟化硼醚合物加到氢硼化钠中适当地就地产生。或者，也是就安全和操作理由而言较优选地，通过在降低的温度如-10～20℃、优选0～5℃的温度下在式(Ⅱ)化合物存在下将氯化氢气体(它可适当地溶于惰性溶剂如DME中)加到氢硼化钠中产生。

一旦加完了三氟化硼醚合物或氯化氢气体，就让反应物适当地温热到环境温度或升高的温度如20～60℃、较优选地20℃～40℃。

然后可以通过将反应混合物加到无机酸如盐酸水溶液中或将无机酸如盐酸水溶液加到反应混合物中终止反应或使反应物“骤冷”。然后可以滤掉产生的任何固体，可以通过蒸掉反应溶剂，用合适的、产物可从中沉出的溶剂如甲苯代替反应溶剂，并适当的话在浓缩产物溶液之后，通过加入合适的使产物沉淀的溶剂如庚烷使产物沉出，由此分离产物即式(Ⅰ)化合物。

本发明还提供了一种制备帕罗西汀或其可药用的盐尤其是其盐酸盐半水合物的方法，它包括如上所述形成式(Ⅰ)化合物，然后用常规技术，尤其是美国专利4，902，801和4，721，723中所述的技术，将所述化合物转化成帕罗西汀或其可药用的盐。

下述实施例用来说明本发明。

实施例1

(±)-反式-4-(4′-氟苯基)-3-羟甲基-N-甲基哌啶进料

(±)-反式-3-乙氧基／甲氧基羰基-4-(4′-氟苯基)-N-甲基哌啶-2，6-二酮*

13．5g定量分析(assay)93．7％

氢硼化钠6．3g

三氟化硼醚合物18ml

四氢呋喃(THF)75ml

甲苯200ml

3N HCl 40ml

庚烷70ml

40％氢氧化钠溶液25ml方法-进行下述方法

1)向50mlTHF中加入6．3g氢硼化钠

2)将溶液冷却到0～5℃

3)将15．3g(±)-反式-3-乙氧基／甲氧基羰基-4-(4′-氟苯基)-N-甲基哌啶-2，6-二酮溶于25ml THF中。在大约15分钟内缓慢地加到保持在0～5℃的氢硼化物溶液中

4)保持温度在0～5℃下，缓慢地将18ml醚合物加到溶液中

5)在大约1小时内使温度升到20℃

6)将溶液温热到35～40℃保持2小时

7)将溶液冷却到0～5℃