[发明专利]2-丙基戊酰胺和2-丙基戊烯酰胺衍生物及作抗惊厥药用

说明书

本发明的背景

本发明涉及2-丙基戊酸（丙戊酸，以后称为VPA）和2-丙基-2-戊烯酸的新衍生物，它们的制备和作为抗癫痫药的应用。

VPA及其碱金属盐是治疗癫痫发作及惊厥的诸多药物中的主要药物。但是，约25%的癫痫患者对目前的治疗没有反应。另外，VPA本身有相当大的有害作用，包括肝毒害性和产生畸形。参见T.A.Baille和A.W.Rettenmeier在“Antiepileptic    Drugs”（R.H.Levy，F.E.Dreifuss，R.H.Mattson，B.S.Meldrum和J.K.Penry.编，Raven    Press，New    York，1989）第601-619页。

获得改进的抗癫痫药的一种方法是制备VPA及其类似物的伯酰胺衍生物。参见M.Bialer，Clin.Pharmacokinet，20：114-122（1991）;M.Bialer，A.Haj-Yehia，N.Barzaghi，F.Pisani和E.Perucca，Eur.J.Clin.Pharmacol.，289-291（1990）;A.Haj-Yehia和M.Bialer，J.Pharm.Sci.79：719-724（1990）。虽然R.Roncucci等在美国专利4，639，468（1987年1月27日公布）中公开了某些甘氨酰胺衍生物，但是这些化合物一般未被允许临床应用。因此，工艺上仍然急需研制效力改进、治疗剂量与神经中毒剂量之间有较大差值的抗惊厥药。

与VPA和2-烯-VPA有关的甘氨酰胺已由Grannemax等作为VPA的次要代谢产物公开（Xenobiotica，14，375，1984）。但是，对质谱数据的检查表明，这些化合物实际上是VPA和2-烯-VPA甘氨酸，不会是其中的甘氨酸氮原子与VPA或2-烯-VPA的羰基相连的甘氨酰胺共轭物。虽然，Granneman等说明这些化合物是甘氨酸共轭物，但是他们错误地将它们称作VPA和2-烯-VPA甘氨酰胺，而不是VPA和2-烯-VPA甘氨酸;后一名称是与Granneman等报导的制备方法和质谱数据相一致的。

发明的概要

本发明提供了具有以下通式Ⅰ的化合物：

其中A是X或Y，

X包括

Y包括

R₁、R₂、R₃、R₄和R₅各自独立地是氢、一个C₁-C₆烷基、一个芳烷基或一个芳基：和n是0、1、2或3。

本发明提供了以下通式Ⅱ的一种化合物：

其中A是X或Y，

X包括

Y包括

R₁、R₂、R₃、R₄和R₅各自独立地是氢、一个C₁-C₆烷基、一个芳烷基或一个芳基：和n是0、1、2或3。

本发明提供了药物组合物，该组合物中含有治疗上有效数量的一种通式Ⅰ或Ⅱ的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

本发明提供了治疗癫痫、情感性精神病、识别障碍、神经变性病、运动障碍、神经中毒性损伤，减缓癫痫患者的惊厥发作，治疗中风或脑局部缺血的各种方法，其中包括使患者服用有效数量的通式Ⅰ或Ⅱ的化合物。

附图的简要说明

参照下面的详细说明及附图，对本发明的更全面的了解及本发明的很多优点将是显而易见的。

图1说明了用所示药物治疗28天的小鼠在被动回避试验中的表现，每日的口服剂量如下：化合物1.200mg/kg：VPA，500mg/kg。试验是在药物治疗后第10天进行的。等待时间（秒）表示进入暗室的响应时间。最大等待时间为300秒：等待期长说明表现改善。横线代表平均标准偏差（SEM）。

图2说明了用所示药物治疗28天的小鼠在主动回避试验中的表现，每日的口服剂量如下：化合物1，200mg/kg;VPA，500mg/kg。试验是在开始服药后的第16-17天（期间1）和第22-23天（期间2）进行的。回避分数增加、等待时间减小和横穿次数增加表示表面较好。

本发明的描叙

由VPA在羧基处与氨基酰胺偶合，得到特别高活性和低毒性的化合物。本发明提供了下述的通式Ⅰ的化合物：