[发明专利]可溶的合成聚合物结合的蒽环类化合物

说明书

本发明涉及可溶的合成聚合物结合的蒽环类化合物，它们的制备和含有它们的药物组合物。

现有技术中已知的及当前用于临床治疗恶性肿瘤的蒽环类化合物的例子有阿霉素、4’-表阿霉素和4-去甲氧基柔红霉素；见如F.Aramone：“Doxorubicin”Medicinal Chemistry monograph，vol，7，Aca-demic Press 1981。

已制备了许多具有抗肿瘤活性的阿霉素聚合物衍生物。这些衍生物中特别有希望临床应用的是可溶的聚合物结合的阿霉素，它由亲水片段和连结阿霉素和2-羟基丙胺的肽链组成。通过盐酸阿霉素与含肽基链的甲基丙烯酸聚合物前体(活化为对硝基苯基酯)在三乙胺存在下在二甲亚砜中缩合，然后剩余的酯基用1-氨基-2-羟基丙烷氨解，制备这些聚合物结合的阿霉素。这些物质与鼠溶酶体酶一起孵育，可裂解末端氨基酸与阿霉素之间的酰胺链[J.Kopecek等，Biomaterials 10，335(1989)；R.Duncan等，Biochem，Pharmacol.，39，1125(1990)；R.Duncan等，J.Controlleol Release，10，51(1989)；18，123(1992)和19，331(1992)]。

例如上述的传统方法的问题在于难以从阿霉素聚合物共轭体中去除阿霉素。这是因为结合的和游离的阿霉素之间形成了π-复合物；已表明此物在电泳、分子过滤和凝胶色谱中表现为一个整体[J.Feijen等，J.Controlled Release 1，301(1985)]。

本发明的聚合物结合的蒽环系统是基于含亲水片段的甲基丙烯酸聚合物、只连结于蒽环的氨基的肽基侧链和甘氨酸残基，或为游离酸形式或为酰胺衍生物形式。这些系统与现有技术相比，其优点是蒽环化合物易于从其所结合的聚合物上释放出来。另外，本发明的聚合物结合的蒽环类化合物比相应的游离蒽环化合物具有更宽的抗肿瘤活性和更低的全身毒性。

因此，本发明提供式A聚合物结合的蒽环类化合物，其基本由式1、2和3代表的3个单元组成：其中：

Gly代表甘氨酸；

n为0或1

x为70-98mol％，

y为1-29mol％，

z为1-29mol％

R₁为被一个或多个羟基取代的C_1-6烷基；

Y为氨基酸残基或肽间隔基；

[NH-D]为氨基糖甙蒽环化合物[NH₂-D]的残基；

Z为羟基或如上所定义的式-NHR₁的残基。

其残基为[NH-D]的氨基糖甙蒽环化合物用[NH₂-D]代表，其中D指蒽环氨基糖甙减去糖片段的氨基所剩结构。

聚合物结合的蒽环化合物优选含有90-98mol％的式1单元、1-10mol％的式2单元和1-10mol％的式3单元。

肽基链在体内酶水解只使活性药物D-NH₂释放，而单元3不受影响。

R₁代表的适当烷基为被一个或多个羟基取代的C_1-4烷基；例如羟乙基、2-羟丙基和3-羟丙基。

肽间隔基Y应易于细胞内水解，而可耐受细胞外水解。肽间隔基的长度可为1-10(例如2-4)个氨基酸残基。典型的肽间隔基为三肽或四肽。

组成肽间隔基Y的每个手性氨基酸残基可为D或L光学异构体，或D/L混合物。这里使用表示氨基酸的常规三字系统，其中这些符号表示手性氨基酸的L构型，除非另有说明。肽间隔基Y可以消旋混合物或光学纯异构体。

优选地，Y选自Gly-Phe-Gly、Gly-Leu-Gly、Phe-Leu-Gly、Gly-Phe-Leu-Gly、或Leu-Leu-Gly，每例中甘氨酸残基与氨基糖甙蒽环连结。

适宜的氨基糖甙蒽环残基[NH-D]为下式Q的蒽环氨基糖甙[NH₂-D]的残基：其中，R^I和R^II之一为氢原子，另一个为羟基或碘；R^III为氢原子或OCH₃，及R^IV为氢原子或羟基。

蒽环氨基糖甙[NH₂-D]的优选例为：阿霉素、4’-表阿霉素、4-去甲氧基柔红霉素、伊达比星和4’-碘、4’-去氧阿霉素。