[发明专利]支链氨基被取代的噻唑、其制备方法及含有它们的药物组合物

说明书

本发明涉及支链氨基被取代的噻唑、它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。

大量取代的2-氨基噻唑是已知的。专利申请EP-0,462,264公开了取代的2-氨基噻唑，其2-位的叔胺含有包括取代胺在内的两个取代基，每一到代基至少有一个杂原子。这些化合物为PAF-acether拮抗剂，并且发现这些化合物可用于治疗哮喘、某些变态或炎性疾病、心血管疾病、高血压以及各种肾脏疾病，或者作为避孕剂。英国专利申请GB-2,022,285公开了对免疫反应具有调节作用且具有消炎活性的化合物，它们是其2-位被仲胺基取代的噻唑衍生物。

欧洲专利申请EP-0,432,040公开过某些杂环取代的2-酰氨基噻唑。它们是缩胆囊素和胃泌素的拮抗剂。具有消炎活性的取代2-氨基-4，5-二苯基噻唑也是已知的(日本专利申请JP-01 75 475)。取代的2-氨基-4-(4-羟苯基)噻唑也是已知的，它们可用为合成中间体用于制备取代的2，2-二芳基苯并吡喃并噻唑(欧洲专利申请EP-0,205,069)。取代的2-(N-甲基-N-苄氨基)噻唑也已公开在J.Chem.Soc.Perkin Trens 1，(1984)，2，pp147-153及J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1，(1983)，2，pp341-347中。

欧洲专利申请EP-0,283,390中除了提到其它取代的噻唑外，还提到下式的取代的2-〔N-烷基-N-吡啶基烷氨基〕噻唑：

这类衍生物2-位的胺被无支链的吡啶烷基取代，它们具有良好的药理活性，尤其是对中枢胆碱能的转递具有刺激作用。因此，它们可用作蝇蕈碱受体激动剂，用于治疗记忆失调和老年性痴呆。

本发明的化合物不同于文献中所述的取代2-氨基噻唑，它们具有新的结构及新的药理活性。它们是取代的2-氨基噻唑，其中2-位的胺为带有支链芳烷基或烷基取代基的叔胺。

这一将殊结构赋予本发明化合物非常有利的药理活性。事实上，本发明化合物在极低浓度-低于10μm-取代¹²⁵I-CRF与存在于人和/或小鼠脑膜上的特定受体的结合。因此，本发明化合物将调节CRF的作用，CRF为其41个氨基酸的序列已由Vale等人在1981鉴定出的一种肽。CRF是一种参与下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节(释放促肾上腺皮质激素：ACTH)及其病变以及由此产生的抑郁症的主要内源性因子。CRF也诱导β-内啡肽、β-趋脂素及皮质酮的分泌。CRF在脑缘区及蓝斑中的特殊定位提示出该肽在对紧张的行为反应中发挥重要作用。

许多动物实验已证实，给予中枢CRF诱导了各种焦虑效果，如改变整体行为：例如在大鼠中引起新奇事物恐怖症、性接收能力的降低和食物消耗量的减少及失眠。大脑室内注射CRF也增加了去肾上腺素能的神经元兴奋，它常常与动物的焦虑相关。在大鼠中，中枢或外周给予CRF诱导了胃排空、质间传递、粪便排泄、酸分泌及对血压作用的改变。

CRF对这些作用的具体介入通过使用一种肽拮抗剂，α-螺旋CRF(9-41)或使用专一抗体而得以证实(Rivier J.et al.，1984)，因此，可以想象到该肽在与紧张相关的内分泌及行为疾病的形成中所起的作用。

反复给人服用CRF诱导出类似于抑郁时所描述的那些反应，例如易感性及交感神经系统活性的增强，性冲动的降低以及出现食欲不调。而且，在人体中进行CRF对HPA轴的刺激试验也是一种补充诊断方法(Chrousos G.P.等人，1984)，它是CRF参与各种病变如抑郁、厌食的良好明证。

也有必要指出慢性紧张状态的三种可能后果，它们是免疫抑制、生育疾病及糖尿病发作。

因此，本发明化合物可用于治疗与紧张相关的疾病，更具体地说，是用于治疗所有与CRF相关的病变，例如精神病、焦虑、厌食、性功能及生育功能族病、免疫抑制、胃肠及心血管疾病。

本发明的产物也具有某些优良的理化性质。尤其是它们溶于在进行口服或非肠道给药治疗时所通常采用的溶剂或溶液。

更具体地说，本发明的主题是式I的化合物、其立体异构体或其加成盐：其中

R₁代表氢原子或有1-5个碳原子的烷基，