[发明专利]α－生育酚衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及α-生育酚衍生物的制备方法，该α-生育酚衍生物可用作抗不育维生素，抗高血脂剂、血液流动促进剂、氧自由基捕捉剂、抗细胞老化剂，抗氧剂等等。

下式(VII)代表的α-生育酚衍生物：

其中n代表0或1-5的整数，以前是通过将下式(I)代表的三甲基对苯二酚：与下式代表的植醇之一发生弗瑞德-克来福特缩合反应而制得的。

反应中所使用的催化剂与一般的弗瑞德-克来福特反应中所使用的催化剂基本上相同。需要特别指出的其是使用路易斯酸，例如氯化锌、氯化铝、四氯化锡、氯化铁、四氯化钛和三氟化硼-醚复合物，以及路易斯酸和质子酸，如氢氯酸、硫酸和磷酸的混合物。例如已公开的日本专利21835/70披露的方法是使用氯化锌和氯化氢；已公开的日本专利申请14176/72披露的方法是使用氯化铁和氯化氢；已公开的日本专利21712/70披露的方法是使用四氯化锡和氯化氢；已公开的日本专利8821/72披露的方法是使用三氟化硼-醚复合物。    

在α-生育酚衍生物(VII)的现有制备方法中所使用的催化剂存在以下问题：由于其对水极不稳定，并且在与反应过程中生成的水或是在与洗涤过程中所用的水发生接触时，会发生分解或失活，因此它们不能被再次使用，这是其一；其次，这些催化剂还有经济方面的缺点，因为即使是作为催化剂使用，其用量相对于三甲基对苯二酚或相应的植醇来说是等化学计量的，其占生产成本中很大的百分数；第三，其需要较大体积的反应器并且要排出大量的废弃物；第四，从环境保护的立场出发，要处理其所排出的锌、锡和磷等废弃物是很困难的。因此，现有的制备方法被认为不适宜于工业化生产。

由于现有的α-生育酚衍生物(VII)的制备过程中所使用的催化剂存在以上所述的经济上的、操作上的以及废物处理等方面的问题，因此迫切需要开发出一种替代上述现有的催化剂，并且工业生产上效果优良的催化剂。

因此，本发明的一个目的是提供一种优异的制备α-生育酚衍生物(VII)的工业方法，该α-生育酚衍生物可用作抗不育维生素，降血脂剂、组织血流增多剂、活性氧消除剂、细胞衰变防止剂以及抗氧剂等等。

本发明人经过大量的工作，解决了现有的催化剂所存在的上述问题。本发明人发现，通过使用一些特殊的氟磺酸盐、硝酸盐或硫酸盐，可以实现上述的工业规模生产α-生育酚衍生物(VII)的目的。按照本发明的一个方面，提供了一种制备由下式(VII)代表的α-生育酚衍生物的方法：式中：n代表0或1-5之间的一个整数，该方法包括：

将下式(I)代表的三甲基对苯二酚与下式(II)代表的烯丙醇衍生物：式中：n具有如上相同的含义，L代表羟基或卤素原子、乙酰氧基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；

或与下式(III)代表的链烯醇：式中：n具有与如上相同的含义，在由下式(IV)代表的氟磺酸盐的存在下：M(RSO₃)₃                      (IV)式中：M代表钪、钇或镧系原子，R代表一个氟原子、氟代低级烷基、或可被一个或多个氟原子取代的芳基，镧系原子是指镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钛、铒、铥、镱或镥原子；或是在由下式(V)代表的硝酸盐的存在下：M(NO₃)₃                       (V)式中：M具有与如上相同的含义；或是在由下式(VI)代表的硫酸盐的存在下：M₂(SO₄)₃                      (VI)式中：M具有与如上相同的含义，发生缩合反应。

反应后用水洗涤时，本发明所使用的催化剂氟磺酸盐(IV)或硝酸盐(V)转移到水相中。应该注意的是，与现有的方法中所使用的路易斯酸不同，本发明的催化剂遇水不会发生分解或失活，因此，可以通过将水层浓缩后，回收催化剂以重新使用。因此，从工业生产的角度看，该催化剂具有优异的工业实用性。

式(II)代表的烯丙醇衍生物中，卤素原子的实例包括氯、溴、碘和氟原子。式(II)代表的烯丙醇的实例包括、但不限于下述化合物。这些化合物中的一些化合物包括分子中含有一个不对称碳原子的那些化合物，勿庸置言，也应包括其所有的光学活性物质，及它们的外消旋混合物。

(1)异戊二烯(Isoprenyl)醇(也叫做“3-甲基-2-丁烯-1-醇”)