[发明专利]乙基叔丁基醚的制备方法、产品及其应用

说明书

本发明涉及化合物的制备及该化合物的用途，具体地说是一种醚类物质的制备方法、产品和它在溶胆石中的临床应用。

最初，乙醚作为有机溶剂，曾用于溶胆石试验，因此对于胆道结石具有溶解作用是人所共知的。由于毒性和沸点低、容易汽化原因，不适合于临床应用。

随着生活水平的提高，人类食物结构的变化，胆结石疾病也迅速增长，通常认为的三种结石症中胆固醇型结石(CS)，混合型结石(MS)，色素型结石(PS)，又以前者增长最快。1985年ALLEN报导了甲基叔丁基醚(MethylTertiary Butyl Ether，MTBE)的溶胆石实验，推动了本领域的实验研究工作。经过对MTBE实际效果的探索和实验临床验证，发现其毒副作用问题实际上仍难解决，而且它对不同类型的胆道结石的溶石性能具有明显的选择性。

本发明选择和制备的乙基叔丁基醚(Ethyl Tertisry Butyl Ether，ETBE)具有与MTBE同样的溶胆石效果，对胆固醇型结石的溶石效果显著，而毒副作用却很小，非常适合临床应用。

本发明的目的是要提出一种制备乙基叔丁基醚化合物的方法，及用本方法获得的高纯度产品和产品的应用，包括该物质本身的应用和含该物质的药物组合物、及药物组合物的应用。它们具有比甲基叔丁基醚更为良好的效果，临床实验显示用于胆道结石的治疗是完全可行的。

已知物质的结构式如通式(I)所示：

式中R、R’、R”均选为一CH₃

制备方式包括使式(II)所示的叔丁醇与乙醇在稀硫酸的催化作用下，于60—90℃液温温度范围内反应、分馏8—12小时，经洗涤、干燥、去醇后，再在72—73℃温度下精馏获得(I)所示的乙基叔丁基醚化合物：

上述反应按原料的不同摩尔比进行：

叔丁醇∶乙醇∶硫酸∶水＝1∶1—3∶0.3-0.6∶10-20

选用恒温水浴加热法，外温70—100℃，液温(内温)60—90℃，馏头温50—80℃，进行分馏收集，按0.5-1.5ml/分钟的速度，在该温度范围内控制到无馏出物时为分馏终点；将所得馏出液，用多量水分次洗涤，然后用无水碳酸钾、无水氯化钙干燥，最后经由金属钠回流干燥去醇，再进行精馏获得纯品，精馏温度为72—73℃。

利用上述制备方法获得的乙基叔丁基醚化合物为无色透明液体，产品纯度达≥99.5％，沸点为72—73℃，其结构式如(I)所示，分子式为C₆H₁₄O。

本发明制备的化合物的结构已由NMR谱，IR谱和元素分析证实。

用上述产品配制的药物组合物，含有具有式(I)结构的化合物，并优选与药学上可接受的溶石溶剂、乳化剂、络合剂。

药物组合物以乙基叔丁基醚(ETBE)为主成份，还包括加上溶剂柠烯、以1.2一环已二胺四乙酸(CDTA)为络合剂和卵磷脂为乳化剂。一般按CDTA溶液∶ETBE∶柠烯＝1∶6—10∶1的比例混合再以每100毫升2克的用量加入卵磷酯，经高速乳化1—5分钟而制成。

本发明制得的如式(I)所示结构的乙基叔丁基醚化合物和含该化合物的药物组合物作为溶胆石剂的应用，其中包括使该物质溶剂和含该物质的组合溶剂与胆道结石接触、浸泡溶蚀、或二者交替分多次灌注溶蚀。

本发明所提供的方法可以制备获得满足临床使用的高纯度ETBE药用化合物，其溶石效果与MTBE相当，而毒副作用很小，应用于胆固醇型胆结石时，其溶石速度很快，可清楚地观察到溶石变化过程。配制成的药物组合物ETBEce具有与ETBE相辅相成的作用，一方面它对胆固醇型胆结石的溶石效果略有降低，另一方面它对色素型胆结石、混合型胆结石的溶石效果相形见长。所述物质的溶石效果和药物组合物的溶石效果见表1、表2。

经用药物组合物ETBEce处理后排出的胆泥中检测到的钙、镁、铜等金属元素含量比单用乙基叔丁基醚化合物(溶剂)处理的结果比较，其胆泥残渣中钙、镁、铜的元素含量明显减少(即有色物减少)。

实验与临床结果表明，二者交替灌注，多次振荡后的溶石效果十分理想，对一般的三类胆石的溶石效果临床总治愈率达99％。

以下结合实施例和实验临床病例对本发明作进一步说明

实施例1

乙基叔丁基醚化合物