[发明专利]用于静脉注射的雷怕霉素制剂

说明书

本发明涉及用于静脉注射的雷怕霉素制剂及其制备方法。本文所公开的发明提供了一种不需要表面活性剂的静脉注射用水性雷怕霉素制剂。本发明的一个方面包括雷怕霉素在丙二醇中的浓溶液与由水组成的稀释剂的混合液，其比例如下所述。

雷怕霉素是一种由吸水链霉菌产生的大环内酯类抗生素，它最初是由于具有抗真菌剂性质而被发现的。它对诸如白假丝酵母和石膏状小孢霉等真菌的生长有不利影响。1975年12月30日授予Surendra等人的美国专利3，929，992描述了雷怕霉素、其制备方法及其抗生活性。1977年，Martel，R.R.等人（Canadian    Journal    of    Physiological    Pharmacology    55:48-51，1977）报导了雷怕霉素对实验性变应性脑炎和佐剂关节炎的免疫抑制性质。1989年，Calne，R.Y.等人（Lancet    2:227，1989）及Morris，R.E.和Meiser，B.M（Medicinal    Science    Research，17:609-10，1989）分别报导了雷怕霉素在抑制异体移植物体内移植排斥中的效力。随后有许多文章描述雷怕霉素的免疫抑制和排斥抑制性质，并已开始了应用雷怕霉素抑制人体内移植排斥的临床研究。

雷怕霉素不溶于水，仅微溶于制备肠胃外制剂时常用的加溶剂，如丙二醇、甘油和PEG400。它仅微溶于PEG300，不溶或极微溶于常用的注射用水性共溶剂体系，如20%乙醇/水、10%DMA/水、20%Cremophor    EL    R/水和20%多乙氧基醚/水。由于这些原因，难于制备可临床应用的和可商业化的雷怕霉素注射剂。1981年12月16日公开的欧洲专利公开0041795描述了一种注射用雷怕霉素组合物。在该注射剂中，先把雷怕霉素溶于低沸点有机溶剂即丙酮、甲醇或乙醇中，然后把该溶液与非离子表面活性剂混合，所述非离子表面活性剂选自聚氧乙烯化的脂肪酸；聚氧乙烯化的脂肪醇；聚氧乙烯化的甘油羟基脂肪酸酯，例如聚氧乙烯化的蓖麻油（如CremophorEL）和聚氧乙烯化的氢化蓖麻油（如CremophorRH和CremophorRH60）。实施例中使用的非离子表面活性剂主要是CremophorEL。

目前用于抑制人体内异体器官移植排斥的主要免疫抑制剂是环孢菌素（Sandimmune）。环孢菌素是一种由11个氨基酸组成的环形多肽。Sandimmune的静脉注射剂（IV）是一种无菌安瓿，每毫升含有50mg环孢菌素、650mg CremophorEL和醇Ph Helv.（体积含量为32.9%）（在氮中）。临用前，该混合物要用0.9%氯化钠注射液或5%右旋糖注射液进一步稀释（Physicians′Desk Reference，45 th ed.，1991，pp1962-64，Medical Economics Company，Inc.）。目前还在对称为FK506的大环内酯分子进行抑制人体内异体器官移植排斥的临床研究。FK506与雷怕霉素有某种结构相似性，是从Streptomyces tsuskubaensis中分离出来的，并描述于1990年授予Okuhara等人的美国专利4，894，366中。R.Venkataramanan等人（Transplantation Proceedings，22，No.1，Suppl.，lpp52-56，1990年2月）报导，制成了FK506的静脉注射剂，为FK506在聚氧乙烯化蓖麻油（HCO-60，一种表面活性剂）和醇中的10mg/ml溶液。该静脉制剂必须用盐水或右旋糖稀释，并输注1-2小时。

申请人现已出人意料地发现，在雷怕霉素浓缩液和水稀释剂的两部分体系中，利用丙二醇使雷怕霉素增溶，便可以在不使用表面活性剂的情况下制得可药用的雷怕霉素水性注射液。其特殊优点是使用水作为单组分稀释剂，而水因其组织耐受性好而是优选的注射液稀释剂。此外，还避免了其他稀释剂成分的混入。本发明的雷怕霉素注射剂既非常适于快速浓注，又非常适于输注。

本发明的一个方面是一种水基雷怕霉素注射液，该注射液包含雷怕霉素在丙二醇中的浓溶液与含水稀释液的混合液。具体地说，本发明是一种水性雷怕霉素注射液，该注射液包含40-75%（体积）浓度为0.25-8mg/ml的雷怕霉素在丙二醇中的浓溶液与含水稀释液混合液，其中稀释液占混合液体积的60-25%，混合液中雷怕霉素的浓度为0.1-4mg/ml。优选的水性雷怕霉素注射液是稀释液占混合液体积40-60%的注射液。稀释液优选水，但也可含有其他溶剂，如少量（如10%体积或更少）的丙二醇。