[发明专利]用于静脉注射的雷怕霉素制剂

说明书

此处公开的本发明提供了一种供静脉（iv）注射用的雷怕霉素含水制剂。在一个方面，本发明包括与一种由聚氧乙烯脱水山梨醇酯、聚乙二醇400和水组成的稀释剂联合在一起的雷怕霉素在丙二醇中的浓溶液，其中各组分的比例是给定的，具体见下文。

雷怕霉素是一种由吸水链霉菌产生的大环内酯抗生素，吸水链霉菌就其性质而言首先发现是用作抗真菌剂。雷怕霉素对诸如Candida    albicans和Microsporum    gypseum之类的真菌生长产生有害影响。雷怕霉素、其制备及其抗菌活性描述在1975年12月30日颁布给Surendra    Sehgal等人的美国专利3，929，992中1977年，Martel，R.R.等人在Canadian    Journal    of    Physiological    Pharmacology，55，48-51（1977）中报道了雷怕霉素对实验性过敏性大脑炎和辅助（adjuvant）关节炎的免疫抑制性质。在1989年，Calne，R.Y.等人在Lancet，1989，no.2，p227上和Morris，R.E.和Meiser，B.M.在Medicinal    Science    Research，1989，No.17，P.609-610上分别报道了雷怕霉素在抑制同种异体移植时体内排斥的有效性。之后，许多文章描述了雷怕霉素的免疫抑制性质和抑制排斥性质，并且已经开始了将雷怕霉素用于抑制人体移植的排斥的临床研究。

雷怕霉素不溶于水，仅微溶于制备非经胃肠道给药制剂中常用的增溶剂如丙二醇、甘油和PEG400中，它仅微溶于PEG300中，不溶于或非常难溶于常用的可注射有共溶剂系如20%乙醇/水、10%DMA/水、20%Cremophor EL/水和20%多山梨醇酯80/水中。由于这些原因，很难制得临床上和商业上可接受的可注射的雷怕霉素制剂。一种可注射的雷怕霉素组合物描述在1981年12月16日公开的欧洲专利公报0041795中，在该可注射的制剂中，先将雷怕霉素溶解在低沸点的有机溶剂即丙酮、甲醇或乙醇中，然后将该溶液与选自下述的非离子型表面活性剂混合。所述的表面活性剂包括多氧乙基化的脂肪酸；多氧乙基化的脂肪醇；以及多氧乙基化的甘油羟基脂肪酸酯如以CremophorEL为例的多氧乙基化的蓖麻油和以CremophorRH40和CremophorRH60为例的多氧乙基化的氢化蓖麻油。CremophorEL是在实施例中所用的主要非离子型表面活性剂。

目前用于抑制人体同种异体器官移植中的器官排斥的主要免疫抑制剂是cyclosporine（Sandimmune）。Cyclosporine是一种由11种氨基酸构成的环状多肽。Sandimmune的静脉注射制剂（IV）是一种每毫升含有50mg Cyclosporine、650mg CremophorEL和alcohol Ph Helv，（32.9%，按体积计）的无菌安瓿（在氮气下）。对于给药，在使用前，将该混合物进一步用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释。（Physicians′Desk Reference.第45版，1991年，第1962-1964页，Medical Economics Company，Inc.）。一种指定为FK506的大环内酯分子与雷怕霉素具有一定的结构相似性，目前也正在对其进行临床研究，研究其对人体同种异体器官移植时的排斥的抑制作用。FK506是从Streptomyces tsuskubaensis中分离的，描述在1990年1月16日颁布的属于Okuhara等人的美国专利4，894，366中。R.Venkataramanan等人在Transplantation Proceedings，22，No.1，Suppl.，lpp52-56（February 1990）中报道，作为FK506在多氧乙基化蓖麻油（HCO-60，一种表面活性剂）和乙醇中的10mg/ml溶液提供了FK506的静脉注射制剂。该静脉制剂必须用盐水或葡萄糖稀释，作为输注液给药1-2小时。