[发明专利]糖精制备过程中原料的回收方法和设备

说明书

本发明涉及在糖精(APM)制备过程中，采用毫微过滤膜的方法从还含有溶解盐的含水工艺物流中回收原料的方法。本发明还涉及实施这种方法的设备。

糖精，即α-二肽酯L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯(“APM”)，是一种重要的合成低热量甜味剂，其甜度为糖的200倍，且具有非常好的复合味道，例如不带苦的余味。该甜味剂因而被广泛用于许多产品，诸如软饮料、糖果、餐桌用甜味剂、药品等等。糖精(APM)可以用各种已知的方法制备。例如，有一些路线采用使(N-保护的)L-天冬氨酸或对应的酐和(L-)苯基丙氨酸或对应的甲酯发生化学耦联，然后任选地除去保护基团，再通过酯化获得APM。举例说，此种方法的实例在US-A-3,786，039中已有公开。另外还有酶催化方法，用此法，例如使N-保护的L-天冬氨酸和(DL-)苯丙氨酸甲酯选择性地耦联生成LL-二肽衍生物，并随后转化为APM。此种方法例如在US-A-4,116，768中有所描述。

因此，在糖精APM制备工艺中做为原料通常采用诸如L-天冬氨酸(“Asp”)、L-天冬氨酸酐(“AspAnh”)、其对应的N-保护衍生物(带有的保护基团例如：甲酰(“F”)和苄氧羰基(“Z”))，例如F-AspAnh和Z-Asp、L-或DL-苯基丙氨酸(“Phe”)及其甲酯(“PM”)。这些起始原料在糖精制备的各过程中不能完全转化，或者在制备过程的下游步骤通过分解而再生成，此外还有其他的分解产物，例如3-苄基-6-羧甲基-2，5-二酮哌嗪(“DKP”)或者L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸(“AP”)，同时还有那些不需要的付产物，例如APM的β形(β-APM)以及其中该二肽或二肽酯的天冬氨酰部分的游离羧基已被酯化的那些产物，并称之为AP(M)和APM₂。出于过程的经济性原因，通常糖精APM的生产过程包括大量的循环流。

在糖精的制备过程中，尤其在加工及其回收过程，各种工艺物流，包括用于生产糖精的原料或中间产物的制备所涉及的物流，经过各种pH值，其原因之一是为使，例如Z-APM·PM加成产物或APM·HCl盐或任何他种加成产物或结晶盐脱除保护基团、纯化、沉淀，以及通过在pH4.0至5.5之下结晶回收APM，都要加入酸和碱。这些操作产生各种通常为含水的工艺物流，除含有大量一种或多种起始原料和/或上述分解产物之外，还含有一种或多种无机盐。这些含水物流也可含少量有机溶剂。例如，在这些流中经常存在数量在1％(重量)以上的氯化钠，且最常见的数量大到在10-25％(重量)之间。出自酶催化过程的某些流另外还可能含少量酶。

在制备糖精过程中，从工艺物流中回收原料和/或去除分解产物的各种方法已有公开。EP-A-0，476，875公开了从含有机溶剂的混合物中用耐溶剂膜提纯和浓缩生物活性物质的方法。它说明了各种膜过程，采用新术语，可以看作为毫微膜过程(虽然在说明书中未使用这样的术语，且就这点来说也不涉及用来从盐中分离低分子量有机化合物的过程)。并因而认为是一种当前最新技术。尽管该文献也列举了浓缩APM水溶液的实例(极低浓度)，但没有指明或建议，此种方法可以被有利地用来处理这样的，甚至更高浓度的APM溶液，其含盐量往往会大大超过2000ppm。该文献实际上没有说明在高浓度盐存在条件下处理糖精溶液的有效方法。所展示的膜似乎具有如此高的盐截留率(按实例计算为约80％)，以致这些膜似乎不适用于降低截留液中盐的数量。另外应该注意到，如同关于青霉素G提纯实例所显示的，这种耐溶剂膜的性能在宽广的pH范围(0.5-12)没有变化，但是在更高pH之下却突然迅速恶化。