[发明专利]嗜酸性细胞趋化性抑制剂

说明书

本发明是关于治疗涉及嗜酸性细胞的浸润或嗜酸性细胞增多疾病（如过敏性鼻炎、特异反应性皮炎等）的嗜酸性细胞趋化性抑制剂成分以及药用组合物，各个组合物含有稠合的哒嗪衍生物或它们的盐。

在过敏性疾病中，各种化学传递质如白三烯B₄、C₄和D₄;前列腺素E₂、F₂α和I₂;血栓素A₂;血小板激活因子（PAF）;组胺;肝素;血清素;烯丙基硫酸酯酶;中性白细胞趋化因子（NCF）;嗜酸性细胞趋化因子（ECF-A）等在反应的局部位置由肥大细胞释放，结果引起过敏性反应。所述过敏性反应可以通过抑制上述化学传递质的释放或拮抗它们的作用而进行控制。所述化学传递质还触发嗜酸性细胞、淋巴细胞、单细胞和巨噬细胞的趋化性，并引起浸润细胞的过敏性反应。尤其是，嗜酸性细胞在循环血液和鼻的排出物中达到高含量，并且G.J.Gleich和合作者报道（J.Allergy Clin，Immunol.80，412-415，1987），嗜酸性细胞的浸润主要地与特异反应性皮炎、过敏性鼻炎和其他过敏性疾病有关。此外，发现在寄生物所致疾病和嗜酸性细胞增多中嗜酸性细胞数量升高，并且认为所有的抗过敏药物均能抑制嗜酸性细胞浸润是不正确的。

其中欧洲专利申请EP-A-381132、EP-A-440119和EP-A-444549叙述了各个由咪唑并哒嗪骨架和通过杂原子与该骨架相连的支链组成的化合物，欧洲专利申请EP-A-548923叙述了各个由咪唑并哒嗪和三唑并哒嗪骨架以及通过碳原子与该骨架相连的支链组成的化合物。根据抗PAF活性，这些化合物已知具有抗炎和抗过敏作用，因此作为止喘药可能是有效的，但是没有提到抑制嗜酸性细胞浸润作用。

目前确定需要新的嗜酸性细胞趋化性抑制剂、治疗过敏性鼻炎的药物和治疗特异反应性皮炎的药物，每个药物对嗜酸性细胞浸润均需具有抑制作用，也就是说，对嗜酸性细胞的趋化性均需具有抑制效果，并且没有任何可能引起有害的反应。

为了解决上述问题，本发明的发明人认真地研究了具有嗜酸性细胞趋化性抑制作用的化合物，并且发现了包括具有下述特定和部分化学结构的稠合的哒嗪类衍生物，它们具有未曾预料到的高的嗜酸性细胞趋化性抑制作用，因此治疗包括嗜酸性细胞浸润或嗜酸性细胞增多（如过敏性鼻炎和特异反应性皮炎）的疾病是有价值的。本发明是在以上发现的基础上发展的，

其中各符号的定义是后面。

因此，本发明的目的在于提供

（1）包括下式化合物或其盐的抑制嗜酸性细胞趋化性的组合物，

其中R¹代表氢原子、任意取代的低级烷基或卤原子;

A或B中之一代表氮原子，并与代表次甲基的另一个相连，或者A或B两者代表次甲基;

R²和R³独立地代表氢原子或任意取代的低级烷基，或者R²和R³与相邻-C＝C-一起形成五～七元环;

X代表亚甲基、氧原子或S（O）p，这里p代表整数零～2;

Y代表（ⅰ）下式基团，

其中R⁴和R⁵独立地代表氢原子或任意取代的低级烷基，或

（ⅱ）由任意取代的三～七元碳环或杂环衍生物的二价基团;

R⁶代表伯氨～叔氨基;

m和n独立地代表整数零～4。

（2）上述（1）中所述的成分，其中R¹代表氢原子，

（3）上述（1）中所述的成分，其中R²和R³独立地代表氢原子或C_1-4烷基，

（4）上述（1）中所述的成分，其中X代表氧原子或硫原子，

（5）上述（1）中所述的成分，其中A和B各自代表次甲基，

（6）上述（1）中所述的成分，其中A代表次甲基，B代表氮原子，

（7）上述（1）中所述的成分，其中Y代表下式基团，

这里R^4a和R^5a独立地代表氢原子或C_1-4烷基，

（8）上述（1）中所述的成分，其中Y代表C_3-7环亚烷基，