[发明专利]24－同－维生素－D－衍生物在制药中的应用

说明书

本发明涉及式I的24-同-维生素-D-衍生物(24-homo-vitamin-D-derivate)式中：

R¹为一个氢原子、一个羟基或有1至8个碳原子的酰氧基，

R²和R³各自独立地为一个有1至4个碳原子的直链或有支链的

   烷基、一个三氟甲基或者共同为一个与碳原子25相连的有3

   至9个碳原子的饱和碳环，

R⁴和R⁵各自独立地为一个氢原子或有1至8个碳原子的酰基，

A和B各为一个氢原子或者共同为一个第二键，

n为1、2、3、4或5，

本发明还涉及上述衍生物的制备方法、含有这些化合物的药物制剂以及其对于制造药品的应用。

可能作为取代基R¹、R⁴和R⁵的酰氧基及酰基特别是由饱和的羧酸或也由苯酸衍生的。

如果R²和R³与碳原子25共同为一个饱和的碳环，则特别优先考虑环丙环、环戊环或环己环。

本发明优选的通式I的24-同-维生素-D-衍生物是，

R¹为一个羟基，

R²和R³为一个甲基，

R⁴和R⁵为一个氢原子，和

n为1、2或3。

在碳原子22和23之间最好有一个双键。

特别优选的化合物是

(5Z，7E，22E)-(1S，3R，24R)-9，10-闭联-24a-同-5，7，10(19)，22-胆甾四烯-1，3，24-三醇，和

(5Z，7E，22E)-(1S，3R，24S)-9，10-闭联-24a-同-5，7，10(19)，22-胆甾四烯-1，3，24-三醇。

天然维生素D₂和D₃及其生物活性代谢物(天然维生素D₂和D₃本身是非生物活性，在肝的25位或肾的1位上羟基化后才是活性的)在C₁₀和C₁₉的位置之间有一个双键作为区别的结构特征，该双键对维生素D活性起决定性作用(见通式V)。维生素D₂和D₃的作用在于使等离子体Ca⁺⁺和等离子体磷酸盐反射体稳定化，它们抑制等离子体Ca⁺⁺反射体的沉积。

麦角钙化醇：R^a＝R^b＝H，R^c＝CH₃， 维生素D₂

双键C-22/23

胆钙化醇：R^a＝R^b＝R^c＝H          维生素D₃

25-羟胆钙化醇：R^a＝R^c＝H，R^b＝OH

1a-羟胆钙化醇：R^a＝OH，R^b＝R^c＝H

1a，25-二羟基胆钙化醇：R^a＝R^b＝OH，R^c＝H

                                 钙三醇

除了对钙和磷酸盐物质交换的明显作用外，维生素D₂和D₃及其合成的衍生物还具有抑制增殖和区分细胞的作用(H、F、Deluca，维生素D在甾类激素生物化学中的代谢作用和功能，Hrsg、H.L.Makin，第二版，Blackwell科学出版社，1984，71-116页)。但在应用维生素D时可能出现过剂量现象(血钙过多)。

DE-AS2526981已经公开过在24位羟基化的1a-胆钙化醇；它的毒性低于未羟基化的相应1α-胆钙化醇。羟基化的化合物显示了肠钙吸收的选择性活化作用和比1α-胆钙化醇弱的骨吸收作用。