[发明专利]1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮衍生物，其制备方法及其药用

说明书

本发明涉及1，3，4-噁二唑-2（3H）-酮衍生物，其制备方法及其药用。

本发明化合物如下式：

（Ⅰ）

其中R₁或者为氢原子，或者为可被羟基，苯氧基，（C_1-4）烷氧基，（C_1-4）烷硫基，巯基，（C_1-4）烷氧基-（C_1-4）烷氧基，二（C_1-4）烷基氨基或N-（C_1-4）烷基-N-丙炔基氨基取代的直链或支链（C_1-4）烷基，或者为（C_3-4）炔基，以及

R₂或者为可被一或多个卤原子和/或羟基，1-咪唑基或3-四氢吡喃基取代的直链或支链（C_1-8）烷基，或者为（C_3-5）三氟烯基。

式（Ⅰ）化合物可与药用酸形成酸加成盐，并且这些盐亦构成本发明的一部分。

某些式（Ⅰ）化合物带有不对称碳原子，因此可以纯对映体或对映体混合物形式存在，其中包括外消旋混合物，并且对映体及其混合物也构成本发明的一部分。

式（Ⅰ）化合物制备方法或者是在溶剂如乙腈或二甲基甲酰胺中于碱如碳酸钾或氢化钠存在下将式（Ⅱ）化合物

（Ⅱ）

其中R₁定义同上，与式R₂X的化合物反应，该式中R₂定义同上且X为卤原子或甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，

或者是在溶剂如二甲基甲酰胺中于碱如碳酸钾或氢化钠存在下将式（Ⅲ）化合物

（Ⅲ）

其中R₂定义同上，与式R₁X化合物反应，该式中R₁和X定义同上。

式（Ⅱ）和（Ⅲ）的化合物可按后续反应式所示方法得到，这些方法类似于专利申请PCT/FR90/00847所述方法。

式（Ⅱ）化合物制备方法是用保护基如苯甲基保护对羟基苯甲酸的酯中的羟基，将这样得到的式（Ⅶ）化合物与肼反应而得到相应的式（Ⅵ）酰肼，该酰肼用碳酸衍生物如光气，羰基二咪唑或碳酸双（三氯甲基）酯处理而得到式（Ⅴ）化合物，然后再用式R₁X中R₁和X定义同上的化合物处理该化合物而得到式（Ⅳ）化合物，最后将该化合物脱保护基。

式（Ⅴ）中保护基为苯甲基的化合物为已知化合物，其制备方法已见于J.Med.Chem.36，No.9，1157-1167（1993）。

式（Ⅲ）化合物的制备方法是用式R₂X中R₂和X定义同上的化合物处理对羟基苯甲酸的酯，将所得式（Ⅸ）化合物与肼反应，然后用碳酸衍生物如光气，羰基二咪唑或碳酸双（三氯甲基）酯处理式（Ⅷ）的酰肼。

以下实施例详述本发明。

分析表明为本发明化合物的结构。

实施例1

5-[4-（4，4，4-三氟丁氧基）苯基]-1，3，4-噁二唑-2（3H）-酮

1.1    甲磺酸4，4，4-三氟丁基酯

在250ml三颈烧瓶中引入16.8g4，4，4-三氟-1-丁醇和70ml二氯甲烷。将溶液冷至0℃后加入14.6g三乙胺和15.8g甲磺酰氯。将混合物搅拌30mm（分钟），同时让其回到室温，然后再加入100ml水并倾析分出有机相。水相2次各用20ml二氯甲烷苯取后将有机相组合起来，再用硫酸钠干燥，过滤，40℃下真空蒸发并在球罐中蒸馏而得到20.8g产物，其1mmHg下沸点为155℃。

1.24-（4，4，4-三氟丁氧基）苯甲酸乙酯

在50ml三颈烧瓶中引入0.77g呈油中50%分散体的氢化钠和10ml二甲基甲酰胺并向这样得到的悬浮液中滴加2.67g4-羟基苯甲酸乙酯在20ml二甲基甲酰胺中的溶液。在放气结束时加入3.32g甲磺酸4，4，4-三氟丁基酯在10ml二甲基甲酰胺中的溶液，然后于室温下将混合物搅拌24h（小时），再将混合物倒入300ml水中。水相3次各用150ml乙酸乙酯萃取后将有机相组合起来，用150ml的1N氢氧化钠水溶液洗涤后用150ml饱和氯化钠水溶液洗涤，之后真空蒸发而得4.40g产物，其熔点为60.7℃。

1.34-（4，4，4-三氟丁氧基）苯甲酰肼