[发明专利]脂质体制备工艺及制剂

说明书

脂质体制备工艺及制剂是以脂质体形态形成医药配制品的制备工艺及用该工艺制备的脂质体制剂。

1991年10月23日中国发明的专利申请公开说明书CN1055483A(申请号91101790.)公开的肽药物的长效脂质体制剂及其制备，是将磷脂成分，必要时和亲脂的添加剂一起溶解在合适的有机溶剂中，去除此溶剂得到的脂质基体在添加肽的水性溶液后溶解形成脂质体；或者将磷脂成分，必要时和亲脂的添加剂，以及肽一起溶解在合适的有机溶剂中，去除此溶剂，用水性介质溶解得到的脂质体；或者将磷脂成分，必要时和亲脂的添加剂一起溶解在挥发性的有机溶剂中，加入水性的，与有机相不能混合的肽溶液，在磷脂成分的相转变温度以上经均化作用，使得到的两相系统转化成一种稳定的乳状液，去除有机溶剂则生成脂质体。其脂质体基质与有机溶剂溶解成的溶液与水溶性的肽(药物)混合，要先形成乳液后，才能去除有和溶剂，形成脂质体。要经均化过程，工艺比较复杂。形成脂质基体后再添加肽的水性溶液而溶解形成脂质体，包裹率低，大部分肽(药物)溶解在脂质体外的溶液。特别是此制备过程中，去除有机溶制是采用旋转蒸发器，要有较大的旋转蒸发设备，去除溶剂设备复杂。去除有机溶剂，浸泡脂质膜及振荡形成脂质体都在旋转蒸发的大容器中进行，并且而后才分装到注射瓶中。药液转换过程多，与菌接触的机会较多，操作也比较复杂繁琐。旋转蒸发形成的一层层的脂质基体，上下各成份含量不均匀。先后形成的脂质体形式及大小也不均匀。上述工艺过程只适用于试验室或小规模的试验生产，不适于大规模连续的生产过程。试验的条件不利大规模生产的需要。其包裹(包封)率较低，只有20％。

本发明的目的在于提供一种便于操作，适于大规模连续生产的、并能就得较高的包封率和成囊率的脂质体制备工艺及用这种工艺生产的脂质体药物。

本发明的脂质体制备工艺是将脂质体基质、脂溶性药物溶于有机溶媒而成脂溶液。其特点是：将脂溶液装于安瓿，进行真空干燥去除有机溶媒，同时可以回收有机溶媒(有机溶剂)；去除有机溶媒后充氮气，并向安瓿加分散液后封口。这样经过长时间浸泡分散就可形成脂质体注射液。分散液与已有的分散液一样，一般是水、葡萄糖、盐水还有其他缓冲液等。特别是在真空干燥前，将水溶性药液也加入安瓿。或者加入少量的分散液如水、葡萄糖溶液、盐酸溶液等。这样再进入真空干燥，在去除有机溶媒形成脂质体基体的同时，水溶性药液或水等就浸入脂质体基体，加速脂质体的浸胀。加入的水溶液性药液和少量水等，还可以防止干燥脂质基体粘在安瓿底及壁。而后加入分散液后封口浸泡分散形成脂质体就更快。这样水溶性药物包封率也就较高。水溶性药液的浓度越高越好，最好是近于或等于饱和浓度，更能增加对水溶性药物的包封率。本发明还可以只将脂质体基质溶于有机溶媒成脂溶液，而将脂溶液和水溶性药液都装于安瓿，进行真空干燥，去除有机溶媒，可回收有机溶媒。去除有机溶媒后，充入氮气并向安瓿加入注射液后封口，形成只包裹水溶性药物的脂质体。水溶性药液也是浓度越高越好，最好是近于或等于饱和溶液，有利于形成较高的包封率。本发明的真空干燥去除有机溶媒、对脂质基体浸胀(包括包裹水溶性药物)、脂质体的形成都是在同一个容器内-安瓿瓶中进行；减少了药液制作过程与外界的接触，适合于生产操作。制备过程只需将排列的安瓿可多可少地置于真空室内，不需大型的旋转设备，可以很方便地进行大规模的连续生产。特别是对于在安瓿试验的工艺步骤条件和配比能直接用在众多的大生产安瓿中，能在工艺条件、操作过程及配比不变的情况下保证生产的质量及稳定性。在安瓿中靠真空使有机溶媒迅速蒸发去除，得到的较均匀的快状脂质基体，易形成多层脂质体(MLV)，脂质体空腔较多，包裹脂溶性药物及水溶性药物量较高，特别是大大提高了水溶性药物的包封率。脂质体是在封口后的安瓿内形成的，形成的脂质体不可能被氧化变质，也不会因分装及其他操作过程所破坏。本发明的脂质体制备工艺对于耐高温的药物，可以在封口后，没有形成脂质体前就进行高温灭菌，以防在形成脂质体后再高温灭菌而破坏脂质体囊，或因温度高使药液溢出脂质体的现象，保证有较高的包封口率和成囊率。

本发明的脂质体注射液是由脂质体包裹的脂溶性药物或水溶性药物或同时包裹着脂溶性药物和水溶性药物。其特点是脂质体是处于注射用水里，并且脂质体是脂溶性药液或脂溶性溶液和水溶性溶液共存，在安瓿内经真空去除有机溶媒、充氮并加入注射用水封口后形成的。由于脂质体直接在安瓿中形成，药物包裹率较高，分散在注射液里脂质体外的极少，所采用的水作为分散液，大大减少了脂质体注射液的药物刺激性，并保证了脂质体的稳定性。