[发明专利]治疗类风湿病体内导向治疗剂及制造方法

说明书

本专利申请是一种以亚锡亚甲基二磷酸盐(MDP)等磷酸盐为导向载体，运载⁹⁹锝(⁹⁹Tc)，同时有甲氨喋呤(MTX)混合而成的一种治疗类风湿关节炎(RA)及强直性脊柱炎(AS)等疾病的体内复合型导向治疗剂的制造方法。本发明属医药制剂技术领域。

RA在全球平均患病率高达1％。在我国尚无准确数字，有人估计全国约有450-500名患者，目前RA的治疗被公认为是医学上的一大难题。

目前有关RA的治疗大体包括：1、基础治疗，2、非甾类药物，3、慢作用药物，4、细胞毒药物，5、甾体类药物，6、中药等。这儿类药物的疗法普遍存在以下缺点：

1、药物对病类部位无选择性，药物入体后遍布全身，正常的组织和器管也受到药物作用，常使一些重要的脏器受到损害。

2、副作用问题，不少药物全身毒副作用大。许多病人因出现副作用而中断治疗，有些病人造成药源性损害，严重者可致死。

3、总体疗效欠佳。

近年来，随着核医学的发展，人们用多种放射性同位素做关节腔内注射。但必竟是放射性同位素，放射性对机体的不良影响不容勿视，对许多关节反复做腔内注射很不方便，也不可能，使治疗受到限制。

本发明的目的是针对上述疗法的不足和缺点，以“药物载体”的体内导向治疗方法治疗RA。这种方法能使有效药物直接作用于患处，而不损害正常组织和器官。

本发明的原理是：就RA来说是一种以关节滑膜炎为基本病变的疾病，由于滑膜炎症引起软骨及软骨下骨组织的破坏，周围软组织炎症，因此这些部位应该是药物作用的主要靶子，设法使药物入体后能自动聚集分布于病变关节，而正常关节、脏器及组织不受影响或少受影响是解决治疗RA的有效途径。

本发明之所以能导向是根据RA早期就存在滑膜炎及关节软骨下骨组织的脱钙现象。病情继续发展则有软骨及骨组织破坏，所以RA在病变部位关节的骨组织代谢极为活跃。MDP或PYP等均为骨化过程中所需要的磷酸盐类物质，极易在病变关节周围沉积，故MDP(或PYP)入体后在体内有分布于病变关节的趋向性。利用这一原理，MDP(或PYP)与元素⁹⁹锝(⁹⁹Tc)以络合物方式结合，形成⁹⁹Tc-MDP(或PYP)复合物可以将⁹⁹Tc带到靶部位起作用，故而成为RA的导向治疗剂。其中MDP是载体而99Tc则为被载的“弹头”。⁹⁹Tc则是起主要作用的部分，既可起到类似非甾类药物快速消炎止痛作用，又有改善病情作用。

此外，配以甲氨喋呤(MTX)可与前者络合有明显协同增效作用，故为增效剂。由⁹⁹Tc-MTX-MDP混合后制成的体内导向治疗剂，可简写为“TcMM”。

TcMM导向治疗剂的主要成分：

一、⁹⁹Tc是一种其半衰期为2.13×10⁵年的稳定的元素。在一定剂量范围内对机体各系统无损害，对人体无放射性影响，而有突出的治疗作用。

二、MDP等磷酸盐物质。在骨代谢中为亲骨性物质，故作为骨导向剂。

三、MTX即甲氨喋呤(C₂₀H₂₂N₈O₅)，本专利所使用的为甲氨喋呤的钠盐与氨化钠适量的无菌冻干品，应为标示量的85.0～110.0％。

制备方法：

(一)分散式：利用Tc-⁹⁹m裂变发生器，将淋洗液在无菌条件下密封保存1周后备用。使用时抽出一定量液体加入MDP(或PYP)静置10分钟，最后加入一定量的MTX液，则可使用。

二、集中式：大批量生产，利用浓缩²³⁵铀通过裂变而制造⁹⁹Tc。

这几种药物的配比关系为：⁹⁹Tc∶MTX∶MDP=10^-10-10^-8g5-30mg∶2.5-25mg。

使用方法：

导向制疗剂TcMM的剂量以其中⁹⁹Tc剂量为准，抽取10^-10-10^-8g的药量给患者静脉注射根据病情及体重等因素斟定具体用量，用药间隔及注射次数。

本导向治疗剂主要优点为：

1、该方法所制造出的复合型导向治疗剂不会引起全身毒副作用。

2、应用时静脉注射，方法简单。对不能耐受口肥药物的患者尤为适用。