[发明专利]制备噁唑衍生物的方法

说明书

概括地讲，本发明涉及具有药物和生物作用性质的杂环碳化合物及其制备和用途。特别地，本发明涉及由式Ⅰ和Ⅱ（在下）表征的噁唑衍生物，它们是血小板凝集抑制剂。

下列化学文献和专利是已为申请人所知的有关噁唑的先有技术的例证。

D.L.Aldous等人在J.org.Chem.，25，1151（1960）中描述了下式的苯乙烯基噁唑的化学，

其中R是氢、对-甲氧基、邻-羟基和3，4-亚甲二氧基。

Brown的美国专利3，578，671描述了一类在下式的噁唑环上的4-和/或5-位芳化的噁唑-2-多碳脂肪单羧酸及其酰胺、异羟肟酸衍生物、低级烷基酯和低级链烷酰氧基-低级烷基酯，

其中取代基R²和R³均可是下列基团之一，它们包括苯基、萘基、噻吩基和呋喃基以及被选自卤素、低级烷基、低级烷氧基、硝基和三氟甲基的取代基取代的苯基;而其中R¹选自羧基烷基和羧基链烯基，两者均含有2～5个碳原子。美国专利3，578，671的化合物包括通常称为噁丙秦（R²＝R³＝苯基。R¹＝（CH₂）₂CO₂H）的临床上有效的抗炎药。

Meanwell等人的美国专利4，775，674描述了一系列下式的2，3-二氢-2-氧代-1H-咪唑并[4，5-b]喹啉基醚的衍生物，

其中R₁和R₂是氢，“alk-Y”是链烷酸和酯残基。美国专利4，701，459的化合物具有环AMP磷酸二酯酶抑制剂活性，用于血小板凝集的抑制剂和/或强心剂。

Lautenschlager等人在1984年7月17日颁布的美国专利4，460，598中描述了一系列具有下式的三苯基咪唑-2-基氧基链烷酸，

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶均可为氢、卤素、烷基、烷氧基和三氟甲基;n是1～10的整数，R⁷是H、碱金属离子、烷基或苄基。美国专利4，460，598的化合物据说可治疗人类的血栓栓塞症、炎症和/或动脉粥样硬化。该系列中特别好的成员是，其中R¹-R⁶是氢，n是7，R⁷是钠（在该技术中被称为octimibate sodium），认为它具有抗凝集活性，并且在临床开发中作为抗高脂血症药物。

概括地说，本发明涉及具有式Ⅰ和式Ⅱ的噁唑衍生物，

其中R、R₁、R₂、X、Y和n如下定义。这些衍生物是腺苷二磷酸和胶原诱导的人类富含血小板的血浆凝集的抑制剂，特别可用作哺乳动物血小板凝集的抑制剂。

本发明的另一个实施方案涉及式Ⅰ（R是氢）和式Ⅱ（R₂是氢）的羧酸碱金属盐。还有一个实施方案涉及由至少与一种药用赋形剂混合的式Ⅰ或式Ⅱ化合物组成的药物组合物。再一个实施方案涉及抑制哺乳动物血小板凝集的方法，包括给需要治疗的哺乳动物服用治疗有效量的式Ⅰ化合物或其碱金属盐（其中R是氢）或者式Ⅱ化合物或其碱金属盐（其中R₂是氢）。

本发明涉及式Ⅰ的哺乳动物血小板凝集的抑制剂，或其当R为氢时的碱金属盐。

其中n是7～9，R是氢或低级烷基;

本发明的化合物可进一步由式Ⅱ或其当R₂是氢时的碱金属盐表征，

其中R₁是苯基或噻吩基;

R₂是氢、低级烷基，或与CO₂一起表示四唑-1-基;

X是二价连接基团，选自CH₂CH₂、CH＝CH和CH₂O;

Y是在3-或4-苯基位上的二价连接基团，选自OCH₂、CH₂CH₂和CH＝CH;

当然当用于此处时，式Ⅰ和式Ⅱ有如下限制。