[发明专利]双吡咯衍生物的制备方法

说明书

本发明涉及由吡咯制备式（Ⅰ）5-芳酰基-2，3-二氢-1H-双吡咯（pyrrolizine）-1，1-二羧酸酯的新方法，也涉及制备其新中间体的方法;所述式（Ⅰ）结构如下：

通过将式（Ⅰ）化合物水解即简单脱羧，能制得有效的抗炎剂和止痛剂。

5-芳酰基-2，3-二氢-1H-双吡咯-1-羧酸（下文中被称为Ketorolac）是由Muchowsky在1978年最先合成并取得美国专利第4089969号。Ketorolac已作为有效的抗炎剂和止痛剂在美国、意大利、荷兰和其他国家销售。

包括Ketorolac在内的双吡咯衍生物的各种制备方法已在下列美国专利中公开：第4347186号，4458081号，4347187号，4454326号，4347185号，4505927号，4456759号，4873340号，4496741号，5082950号，5082951号。

在美国专利第4347186号中，式（Ⅰ）5-芳酰基-2，3-二氢-1H-双吡咯-1，1-二羧酸酯是按下列步骤制备的：

1）用吡咯作为原料;

2）在芳酰基化前通过离去基团引入二甲亚砜，和

3）通过引入meldrum氏酸衍生物形成环。

但是，由于该制备方法的步骤长和终产物收率低，所以，有一些缺陷。该方法的反应流程图如下：

式中

R′和X是氢或低级烷基，

Ar选自下列基团：被氢、甲基、氯或溴取代的呋喃基或噻吩基的衍生物，被氢、低级烷基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基、氟、氯或溴取代的苯基衍生物，和被氢或低级烷基取代的吡咯基衍生物。

制备式（Ⅰ）化合物的另一方法由Muchowski公开于美国专利第5082950号上，该方法采用了分子间二次烷基化反应。尽管该反应步骤变短了，但是，它需要过量的反应试剂。公开于美国专利第5082950号上的反应流程图如下：

式中

R代表低级烷基;

Ar代表在芳环的适当位置可被下列基团取代的苯基衍生物：低级烷基、低级链烯基、低级链炔基、低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、二烷基胺基、氢、羟基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基或硝基;

X代表烷氧基羰基、酰氧基或氢。

本发明的目的是提供一制备下式（Ⅰ）化合物的改进方法：

式中

R代表低级烷基，

X代表氢或烷氧基羰基，

Ar选自下列基团：

式中

R²代表氢、甲基、氯或溴，R²在环上的取代位置为3，4或5位，

R³代表氢、低级烷基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基、氟、氯或溴，R³可在环上任何合适的位置取代，

R⁴代表氢或低级烷基，

Y代表氧或硫。

此外，本发明中的中间体为新化合物。所以，本发明提供该方法中的新中间体。

用吡咯作为原料。重氮基丙二酸二烷基酯或重氮基乙酸烷基酯在促进剂，过渡金属或其盐存在下与吡咯反应。作为促进剂，可优先选用Cu、Cu（OSO₂CF₃）₂、Cu｛O[C（O）CH₃]₂｝₂、Cu｛O[C（O）CF₃]₂｝₂或Ph₂（OAC）₄。在重氮基乙酸烷基酯和金属反应中间生成香芹烯（carvene），生成的香芹烯与吡咯反应。然后，制备出有用的中间体：式（Ⅲ）吡咯甲酰基（pyrroyl）丙二酸二烷基酯或吡咯甲酰基乙酸烷基酯。

在制备式（Ⅲ）吡咯衍生物过程中，剩余的吡咯在反应后很容易除去。此外，该反应所需促进剂的量，按当量比，只是所需重氮化合物量的1%。

所以，本发明方法比已知方法更经济且收率高。

式（Ⅲ）中间体化合物可按两种可供选择的反应途径转化成式（Ⅳ）化合物或转化成式（Ⅴ）化合物。

按第一条反应途径，为了合成式（Ⅵ）化合物，在少量1，2-二囟代烷烃和作为碱的碳酸钾（K₂CO₃）存在下，在质子惰性极性溶剂如四氢呋喃、DMF（二甲基甲酰胺）中进行环化。