[发明专利]含有非环聚类异戊二烯的细胞分化诱导剂

说明书

本发明涉及基于（2E，4E，6E，10E）-3，7，11，15-四甲基石，4，6，10，14-十六碳五烯酸或其可药用盐的诱导细胞分化作用（在下文称作诱导分化）治疗或改善造血器官肿瘤的药物。

癌症（肿瘤）一般可以各种方式分类，例如依据表现部位、病象和病理状态等。白血病是以各种没有分化的幼稚白细胞的大量增殖为特征的一种很具有代表性的造血器官肿瘤，是血细胞（白细胞）的恶性肿瘤。根据增殖情况下的肿瘤细胞是未成熟的幼稚细胞还是成熟细胞，可进一步分为急性白血病和慢性白血病。现已观察到白血病的各种临床症状，尽管它们其中的大部分可粗略归类为由于正常血细胞生成抑制引起的症状和由于受其它器官的浸润和/或压迫引起的症状。特别是当正常血细胞受抑制引起骨髓机能不全时，在红细胞减少造成的贫血、粒细胞减少造成的传染疾病和潮红症及由于血小板减少造成的出血趋势中均可表现出正常血细胞的减少。众所周知，白血病是一种预后不良的疾病。为此人们已经尝试了各种药物和临床治疗方法。

在急性白血病中，急性早幼粒细胞白血病（下文简称为APL）是一种肿瘤细胞分化停止在早幼粒细胞阶段，具有高度非典型核的许多粗颗粒和早幼粒细胞进行倍增的疾病。在血液学的FAB分类法（法美英三国研究协作组分类方案）中，APL症归入M3类，是以染色体畸变t（15：17）为特征的。从临床角度看，在患APL症情况下，经常会发生由源于粗颗粒的组织凝血酶引起的播散性血管内凝血综合征（DIC）。另外，APL伴随有由于纤维蛋白溶解激活剂（例如纤维蛋白溶酶原激活剂）和从白血病肿瘤细胞中释放出的弹性蛋白酶而造成的严重纤维蛋白溶解，从而引发严重的出血。也就是说，APL是各种急生白血病中最为严重的一种。

另一方面，还有一种被称作骨髓发育异常综合征的急性白血病（在下文中简称为MDS），它的幼稚细胞增加显示着白血病前期的血象，但其在骨髓中的增加不会超过30%的水平。在MDS症中，尽管不会马上出现什么临床症状，但未成熟细胞随着时间的推移而增殖，则MDS很有可能转化成APL。

对上面提到的病症常规药物疗法的基本思想在于彻底消除白血病细胞（即肿瘤细胞）来达到治疗效果。因此，为了对付有相当高的增殖能力的肿瘤，人们试图发展一种具有高细胞毒性的药物，因而能发挥更有效的细胞毒作用，或者施以高浓度或大剂量的某些现存的药物并伴以一些辅助药物以取得更好的治疗效果。但是这些药物和治疗方法不是仅特异性作用于肿瘤细胞，而且对正常细胞也有毒性，有严重的副作用。例如诱发心脏和心肌疾病，骨髓机能抑制，恶心、呕吐，神经病和脱毛症。结果是迄今为止仅能得到有限治疗效果。

而另一方面，已知各种分化诱导剂其安全性能高于常规抗癌药物。能够诱导体外肿瘤细胞分化成为成熟细胞，这种分化诱导被寄予很大的希望成为一种有效的治疗方法。但遗憾的是没有一种常规的分化诱导剂证明是有临床效用的。尽管如此，自从Huang等人1988年报道了临床应用由下式代表的全反式视黄酸（在下文中简称为ATRA）资料表明几乎100%的APL患者得到了治愈以后[见Blood，72，567-572（1988）]，这一成果已在世界很多国家推广并得到进一步证实。并且有广大的前景预示着分诱导治疗方法不单单对造血器官肿瘤有疗效，而且也适用包括固型肿瘤在内的大范围癌症。

如上所述，包括Huang等人[见Blood，72，567-572（1988）]、Costaigne等人[见Blood，76，1704-1709（1990）]和Warrell[见NewEngl.J，Med，324，1385-1393（1991）]在内的一些科学家已报道了ATRA在临床上治疗APL是有效的。

另外，Olsson等人报道了1a，25-二羟胆钙化醇-维生素D₃的一种生理学上活性的代谢产物（在下文中简称为活性VD₃），对培养的人淋巴组织瘤细胞系（U937）有诱导分化作用[见Canert Res.，43（12pt1），5862-5867（1983）]。随后，人们积极努力，试图发展活性VD₃衍生物。例如，日本专利公告-A 33165号/1986公开了一种24-烷基-脱氢维生素D₃衍生物有抗肿瘤效用，同时日本公开专利140560号/1986公开了20-氧杂-21-降维生素D₃衍生物有诱导分化的作用。