[发明专利]８－氯喹诺酮羧酸衍生物的制备方法及其用途

说明书

本发明是关于制备一种通式(I)的8-氯喹诺酮羧酸衍生物新颖有价值的方法，包括它的水合物或选择性地与可药用酸或碱反应生成可药用盐，及其作为抗生素兼镇痛的应用。

其中R₁为环丙基或乙基，R₂为氢或低级烷基，R₃R₄N为五元或六元杂环，它们是1-哌嗪基、3-甲基-1-哌嗪基、3，5-二甲基-1-哌嗪基、3-氨基-1-吡咯烷基、3-氨甲基-1-吡咯烷基、3-乙氨基甲基-1-吡咯烷基或3-甲氨基甲基-1-吡咯烷基。

其特征在于通式(I)化合物的制备方法包括通式(II)的化合物与亚硫酰氯(SOCl₂)反应，

其中R₁，R₂，R₃R₄N定义如上。

由于以(I)式表示的喹诺酮羧酸衍生物抗革兰氏阳性菌具有令人激动的结果，而且抗革兰氏阴性菌的作用也不低于已有的市售喹诺酮羧酸衍生物，它们对需氧菌和厌氧菌都具有较强的活性和广谱作用，口服时，该化合物吸收充分，而且对哺乳类动物细胞的毒性又很低，因此，愈来愈受到人们的高度重视。

下面简略地讨论一下在此领域内该类化合物的制备技术。

日本专利公开134469/90，欧洲专利235762/87，医药化学杂志(J.Med.Chem)，1991，34(3)：1142-52从3-氯-4-氟苯胺开始，合成8-氯-6-氟-1-乙基-7-哌嗪基-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸，至少需要13步。

中国专利86102363，日本专利46216/85，日本专利22296/86从3-氯-4-氟苯胺开始，合成8-氯-6-氟-1-环丙基-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸，也至少需要13步。

中国专利85104693和日本专利46216/85从3-氯-4-氟苯胺或2，3，4-三氯-5-氟-硝基苯开始，合成8-氯-6-氟-1-环丙基-7-哌嗪基-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸也至少需要14步。

中国专利85109026和日本专利239124/86，中国专利86102363和日本专利46216/85，22296/86从2，3，4-三氯-5-氟苯胺开始，合成8-氯-6-氟-1-环丙基-7-(3-氨甲基-1-吡咯烷基)-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸和8-氯-6-氟-1-环丙基-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸，都至少需要13步。

这些合成8-氯喹诺酮羧酸衍生物的方法合成步骤多，难度大，收率低。

日本公开特许90183/89和196786/90介绍的合成8-氯-6-氟-1-环丙基-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸的方法，工艺较为简便，但收率还不够理想。

本发明的第一个目的是提供一种制备8-氯喹诺酮羧酸衍生物(I)的新方法；

本发明的第二个目的是提供一种治疗温血动物微生物感染并兼有镇痛的用途。

本发明的制备方法详细如下：

即：在室温下，具有结构式II的化合物与过量的亚硫酰氯反应15-30分钟，就可以得到要合成的结构式I化合物的盐酸盐，结构式II的化合物与亚硫酰氯的反应最好在溶剂(如二硫化碳，二氯甲烷，三氯甲烷，石油醚，苯，无水冰醋酸)中，也可以用亚硫酰氯本身做溶剂进行反应，更详细地讲，最好使结构式II的化合物(克)与亚硫酰氯(毫升)之比为1∶1.5-4。

若结构式I中的R₂为低级烷基，进行水解就可以将酯转变为羧酸，水解是用碱金属氢氧化物(如氢氧化钠，氢氧化钾)溶液或无机酸(如盐酸，硫酸的水溶液，稀醇溶液)来处理结构式为I的化合物(R₂为低级烷基)。

结构式II可以通过结构式III与R₃R₄NH反应得到，式中R₁，R₂，R₃R₄N定义如上，X为卤素。本发明的优点在于：1、工艺简便，易于工业化生产，2、因反应的副产物为气态的二氧化硫，简化了分离和纯化，

3、氯代，成盐一步完成，

4、收率高(85％-95％)。

实施例一

8-氯-6-氟-1-乙基-7-哌嗪基-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸