[发明专利]多取代的2-氨基-噻唑衍生物

说明书

本发明涉及用噻唑衍生物制备药物产品。本发明还涉及新的噻唑衍生物，其制备方法和含它们的药物产品。

更具体讲，本发明涉及在胰淀粉酶试验中缩胆囊素（CCK）受体的新激动剂。

CCK是一种广泛分布于脑，尤其分布于皮质，纹状体，海马，大脑前盖，隔膜和下丘脑中的肽。

CCK也可通过小肠以外周水平分泌;其作用可自己证明，具体讲有刺激囊状收缩，增加胆汗分泌，控制胰酶分泌，对胃收缩的作用和对肠道蠕动的作用。其在一些情况下可对动脉血压有作用并可影响免疫系统。

CCK与多巴胺共存于一些中枢神经元中。其也可参加包括乙酰氯，GABA（4-氨基丁酸），5-羟色胺，opioids，生长激素，物质P和离子通道等的机理中。

服用CCK会引起生理变化，即上睑下垂，低温，低血糖和僵住症，和行为变化，即运动功能降低，探索活性降低，痛觉缺失，学习能力变化，性行为变化和对食物的饱满感。

因此CCK-受体激动剂可用作治疗下面一些疾病的药物产品：饮食疾病，肥胖和糖尿病，情绪，性行为和记忆行为有关的疾病，精神分裂症，精神症，帕金森疾病和各种肠胃道系统疾病（见Drogs  of  future，1992，17（3），197-206）。

CCK一受体激动剂在一些文献中有记载，例如具有这些性质的一些产品记载于EP-A-0，383，690，WO90/06，937和EP-A0，376，849。

专利申请EP-A    0，432，040记载了对CCK  A受体和CCK  B受体有亲和性的酰氨基噻唑化合物。在该申请中要求的一些化合物具体是按作为CCK  A-和CCK  B-受体拮抗剂来记载的。

现已出人意料地发现一系列酰氨基噻唑化合物（其中一些被包括在EP-A-0，432，040中）对CCK受体具有潜在激动活性，因此，它们可用来制备激动CCK的药物产品。

因此，按本发明一个方面，本发明主题是用式（Ⅰ）N-（2-噻唑基）-吲哚基羧酰胺或N-（2-噻唑基）喹啉羧酰胺，及其药用盐和它们的溶剂化物

来制备药物产品，该药物产品用于治疗病理征状，而该病理症状的治疗需要由对缩胆囊素受体的全身或局部激动作用所产生的刺激，

式（Ⅰ）中，

其中Y为下式3-喹啉基或2-吲哚基：

其中：

R为氢，乙酰基或基CH₂COOR′，R′为氢或C_1-4烷基;

-X为（杂）芳基，其选自：4-氯-2，6-二甲氧苯基，2，6-二甲氧-4-甲基苯基，2，4，5-三甲氧苯基，4-甲基-2，3，6-三甲氧苯基，2，6-二甲氧-4-乙基苯基，2，4，6-三甲氧-5-氯苯基，2，4，6-三甲氧-3-吡啶基，2，4-二甲氧-6-甲基-3-吡啶基，6-氯-2，4-二甲氧-5-嘧啶基，2，4，6-三甲氧-5-嘧啶基，5-氯-2，4-二甲氧苯基，5-氯-2-甲氧-4-甲基苯基，2，5-二甲氧-4-甲基苯基，4-三氟甲基-2，6-二甲氧苯基，2，4-二甲氧-5-甲基苯基，5-乙基-2，4-二甲氧苯基和2，4-二甲氧苯基;

-Z为H，C_1-4烷基或苄基;

条件是当X为在2位和6位同时有取代基的苯基时或X为在2和4位同时有取代基的吡啶基时或X为在4和6位同时有取代基的5-嘧啶基时，Z必须是氢。

在上述式（Ⅰ）化合物中，一些没在文献中记载，并因此构成了本发明进一步主题。

因此，根据本发明另一方面，本发明涉及新的式（Ⅰ′）酰氨基噻唑衍生物及它们的盐和溶剂化物

其中，Y代表3-喹啉基（a）或下式的2-吲哚基（b）

其中：

R为氢，乙酰基或基CH₂COOR′，R′为氢或C_1-4烷基;

-X为（杂）芳基，其选自：4-氯-2，6-二甲氧苯基，2，6-二甲氧-4-甲基苯基，2，4，5-三甲氧苯基，4-甲基-2，3，6-三甲氧苯基，2，4，6-三甲氧-5-氯苯基，2，4，6-三甲氧-3-吡啶基，2，4-二甲氧-6-甲基-3-吡啶基，6-氯-2，4-二甲氧-5-嘧啶基，2，4，6-三甲氧-5-嘧啶基，5-氯-2，4-二甲氧苯基，5-氯-2-甲氧-4-甲基苯基，2，5-二甲氧-4-甲基苯基，4-三氟甲基-2，6-二甲氧苯基，2，4-二甲氧-5-甲基苯基和5-乙基-2，4-二甲氧苯基;