[发明专利]药物用长效制剂

说明书

本发明涉及含有以具有优异的免疫抑制作用而引人注目的、以下述通式（Ⅰ）表示的巨大环状化合物或者其允许作为药物的盐的药物用长效制剂，更详细地说是关于使在所谓的微小球形态的制剂中含有上述化合物（Ⅰ）或其盐，可以肌肉注射和其他注射，而且可以点眼、吸入、关节注射等局部给药，并且还可以采用经口给药，直肠注入为首的种种给药形式的药物用长效制剂。

通式（Ⅰ）

（式中，R¹和R²、R³和R⁴、R⁵和R⁶的邻接的每个对各自独立地

a）表示2个邻接的氢原子，或者

b）可以在结合的碳原子之间形成又一个键，加之，R²可以是烷基，R⁷或者表示氢原子、羟基、被保护的羟基，或者烷氧基，或者可以与R¹共同表示氧基，

R⁸和R⁹独立地表示氢原子、羟基，

R¹⁰表示氢原子、烷基、由1个以上的羟基取代的烷基、链烯基、由1个以上的羟基取代的链烯基，或者由氧基取代的烷基，

X表示氧基、（氢原子、羟基）、（氢原子、氢原子）、或者以式-CH₂O-表示的基，

Y表示氧基、（氢原子、羟基）、（氢原子、氢原子）、或者以式N-NR¹¹R¹²或N-OR¹³表示的基，

R¹¹和R¹²独立地表示氢原子、烷基、芳基、或者甲苯磺酰基，

R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²²和R²³、独立地表示氢原子或者烷基，

R²⁰和R²¹独立地可以是氧基、或者各自独立地可以是（R²⁰a、氢原子）和（R²¹a、氢原子），R²⁰a和R²¹a独立地表示羟基、烷氧基，或者以式OCH₂OCH₂CH₂OCH₃表示的基，或者R²¹a表示被保护的羟基，而且R²⁰a和R²¹a可以共同表示环氧化物中的氧原子，

n表示1、2或3。

此外，Y、R¹⁰和R²³还可以表示它们与结合的碳原子一起形成且由饱和或不饱和的5节或6节环组成的含有氮原子、硫原子和/或氧原子的杂环基，该杂环基可以由烷基、羟基、1个以上的羟基取代的烷基、烷氧基、芳基和以式-CH₂Se（C₅H₅）表示的基中选择1个以上的基取代）。以通式（Ⅰ）表示的化合物或允许作为药物的盐，作为具有免疫抑制作用的药物质是公知的，（见特开昭61-148181号公报、欧洲专利申请公开0323042号），可期望用于以心脏、肝脏、肾脏、骨髓、皮肤、角膜、肺脏、胰腺、小肠、肌肉、神经、四肢等脏器移植为首的各医疗领域。

上述化合物（Ⅰ）及其药物允许的盐，可以用与上述两专利公报中描述的相同方法获得。尤其是通过培养次库巴埃希斯（ツクバエンシス）链霉菌No.9993（微工研寄第927号）或者ハィグロスコビカス·サプスベ-シス·セクシコエンシス链霉菌No.7238（微工研寄第928号）而制造的大环内酯类在FR-900506、FR-900520、FR-900523和FR-900525号中已被报道。

化合物（Ⅰ）或者作为药物允许的其盐（以下用化合物（Ⅰ）代表），如上述那样正被期待作为免疫抑制作用物质，在目前世界各国中已证实作为脏器移植手术后的排斥反应抑制剂的效果。但是，在抑制上述手术后的排斥反应时，必须不疏忽大意地连续长时期给药，因此期望开发具有良好的持续性的剂型。

本发明正是着眼于上述那样的情况，提供给生物体用药后由于其有优异的缓慢释放性而显示长时间持续性那样的药物用长效制剂。