[发明专利]可逆性热凝胶化水性药物组合物

说明书

本发明涉及药效成分、甲基纤维素、柠檬酸和聚乙二醇(以下简称PEG)配合的可逆性热凝胶化水性药物组合物。更详细地说，该水性药物组合物是室温或低于室温下可以流动的液体，对哺乳动物的眼和体腔给药时或皮肤涂布时，在哺乳动物体温下凝胶化，由此具有增加药效成分的生物学利用度，使药效持续长时间分布的特性的水性药物组合物。

过去，作为对需要治疗的哺乳动物高效率地释放药物成分的水性药物组合物，也曾公开过几种室温或低于室温下为液体，在哺乳动物的体温下为半固体或凝胶化的水性药物组合物。美国专利第4188373号中公开了Pluronic(商品名PLURONIC)的水性组合物因热而凝胶化，调整Pluronic的浓度，由此得所希望的溶胶-凝胶转移温度的热凝胶化水性药物组合物。另外，美国专利第4474751号，第4474752号，第4474753号和第4478822号中记载了采用热凝胶化水性药物组合物的药剂释放系统。这些系统的特征是，调整PH和/或离子浓度与聚合物浓度，由此可以改变溶胶-凝胶转移温度和/或凝胶硬度。此外在最近申请了因PH变化和温度上升同时变化而在局部凝胶化的水性药物组合物(专利WO 91/19481)。

然而，上述水性组合物中可使用的凝胶化物不但没有确立其在所需治疗的全部部位的安全性，而且水性组合物中的了聚合物浓度高时在液体状态下粘度变高，对所需治疗的部分(例如眼)使用会有困难。特开昭62-181228中公开了依离子强度产生的溶胶-凝胶相转移水性药物组合物。与前面的热凝胶化水性药物组合物相比，引起溶胶-凝胶相转移的物质浓度降低了10-100倍，并且具有贮藏过程中随环境温度上升没有凝胶化的危险性的特点，但只适用于特定部位(例如眼)。

另一方面，甲基纤维素水溶液加热凝胶化而冷却则恢复溶胶状态，即溶胶-凝胶相转移是可逆的，这点是熟知的。关于其机理的研究相当盛行。

大场报道了以一定速度加热甲基纤维素水溶液生成凝胶，甲基纤维素的聚合度和浓度与凝胶化温度的相互关系以及离子添加产生的凝胶化温度的变化(函馆工业高等专门学校纪要22号，113-120，1987)。然而，关于哺乳动物体温附近凝胶化的甲基纤维素配合水性组合物却没有任何记载。

另外，E.Heymann的测定采用甲氧基含有率35.4％的甲基纤维素水溶液(甲基纤维素浓度：1.6％)和盐组合的溶胶-凝胶转移温度。然而，根据本发明人的实验，采用可用于本发明的甲基纤维素(甲氧基含有率：26-30％)，盐浓度为0.2mol的甲基纤维素水溶液(甲基纤维素浓度：1.6％)在哺乳动物体温附近未完成凝胶化。

本发明人，采用可适用于需要治疗的全部部位的安全性确立的凝胶化物质来开发室温或室温以下为液体，在哺动物体温下凝胶化的水性药物组合物，反复锐意研究的结果得到：甲基纤维素，柠檬酸和一定范围分子量的PEG以适当量配合而得的局部温度下凝胶化，且给药后没有不适感的优异的水性药物组合物，于是完成本发明。

即，本发明为可用于药理性治疗或诊断的含有有效量药剂的可逆性热凝胶化水性药物组合物，为将甲基纤维素(甲氧基含有率范围26-33％)0.2-2.0(W/V)％，柠檬酸1.2-2.3(W/V)％和聚乙二醇0.5-13(W/V)％的组合物的PH调至3-10的范围内，上述组合物还需含有充分量的医药上可容许的PH调节剂这一特征。本发明的水性药物组合物，在室温或室温以下流动性良好，以一定量的该组合物在需要治疗的部位给药或涂布，应用后容易且迅速凝胶化，留在所有部位的药剂滞留性良好，能长时间持续分布药效。

本发明组合物的优良特点之一是，聚合物甲基纤维素的浓度低，在低于哺乳动物体温的温度下为低粘性的液体，与需要治疗的哺乳动物接触时，迅速形成非常高粘度的半固体或凝胶。更进一步的特点是，采用低粘性的液体可迅速到达治疗部位且接触性良好。再一特点是，无眼刺激性，用于皮肤和体腔时，施药患者的患痛能限制到最小限度。