[发明专利]硝基安定的制备方法

说明书

本发明属于药物的制备方法，更具体说是硝基安定的制备方法。

硝基安定，化学名称为1．3-二氢-7-硝基-5-苯基-2H-1．4-苯骈二氮杂_酮-2的制备方法，在《全国原料药工艺汇编》，1980年版，第801～802页作了介绍，该方法是以2-氨基-5-硝基-二苯甲酮和氯乙酰氯为原料，在苯中回流反应4小时进行酰化，得2-氯乙酰胺基-5-硝基一二苯甲酮。然后用乌洛托品作环合剂，以乙醇作溶剂，回流20小时得硝基安定，反应式：

该方法的不足之处在于：收率低：酰化反应制备2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的收率只有70％，环合反应制备硝基安定的收率只有28．5-40％，且产品含杂质多，不符合英国药典标准，不能出口。

本发明的任务在于提高中间体2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的收率以及提高产品硝基安定的收率和质量。

本发明所选用的溶剂、催化剂、环合剂、原料配比，反应时间以及母液中产品的回收，精制将直接影响反应的收率和质量。

本发明是用2-氨基-5-硝基二苯甲酮与氯乙酰氯，在有机溶剂：环己烷或是苯中回流反应进行酰化。反应式：酰化反应时间1～3．5小时，最好为2～3小时；反应温度为回流状态；原料配比为：2-氨基-5-硝基-二苯甲酮∶氯乙酰氯∶有机溶剂+母液=1∶0．32～0．97∶11～20，最好为：1∶0．4～0．6∶12～14；其中固体单位为克、液体单位为毫升(以下同)。其中所述的有机溶剂为环己烷或苯，母液为酰化反应后所分离出的环己烷或苯母液。第一次制备只用环己烷或苯，并适用于上述原料配比，其中母液占有机溶剂和母溶总量的70～90％，而新加有机溶剂占有机溶剂和母液总量的30～10％；酰化完成后，降至室温20～30℃，分离出中间体2-氯乙酰胺基-5-硝基-二苯甲酮，母液供下次生产套用；套用时，母液∶新加有机溶剂=70～90％∶30～10％。

本发明的环合是以2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮为原料，以乙醇作溶剂，以酸作催化剂，以乌洛托品或以乌洛托品和氨的衍生物作环合剂进行环合反应，反应式为：

环合反应时间4～18小时，最好为8～12小时；反应温度为回流状态；原料配比为2-氯乙酰胺基-5-硝基-二苯甲酮∶乌洛托品∶乙醇∶酸=1∶0．60～2．0∶15～29∶0．20～1．0，最佳原料配比为：1∶0．8～1．2∶27～29．0∶0．3～0．5，或2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮∶乌洛托品∶乙醇∶酸∶氨的衍生物=1∶0．6～2∶15～29∶0．2～1．0∶0．2～1．0最佳原料配比为：1∶0．8～1．2∶27．0～29．0∶0．3～0．50∶0．3～0．50，所述的酸为盐酸、硫酸、硝酸；所述的氨的衍生物为碳酰胺、氯化铵、碳酸氢铵。反应以后，蒸馏回收乙醇40～60％，降温至室温，过滤得硝基安定粗产品。母液处理方法：①将母液用碳酸钠或氢氧化钠中和至PH=7～8之后，再蒸馏回收乙醇40～60％，降温至室温20～30℃，过滤、滤饼用水洗涤，滤干。滤饼用氯仿和活性碳精制。配比为滤饼∶氯仿∶活性碳=1∶15～30∶0．10～0．20，过滤除去活性碳，滤液用硝酸或硫酸调PH=1～2，过滤所析出的固体，滤饼加水，打浆成悬浮状浆料，水的加入量为滤饼∶水=1∶15～25，(注：滤饼为过滤抽干的湿滤饼)。然后用碳酸钠或碳酸氢钠饱和溶液，将悬浮状浆料调整到PH=7～8，过滤、水洗、抽干、干燥，得回收粗产品。该粗产品可单独精制或与正品一起精制。②将母液经浓缩后得到的回收品重新进行环合。

本发明的硝基安定精制是用乙醇和活性碳进行的，原料配比为：硝基安定粗品∶乙醇∶活性碳=1∶16～19∶0．10～0．20，精制温度为回流状态，精制时间1～1．5小时，脱碳之后降温至20～30℃，过滤得精制品硝基安定。将乙醇母液蒸馏回收乙醇后，降温、结晶、过滤得精制回收品，精制回收品可单独精制或与正品一起精制。

本发明与现有技术相比具有收率高、质量好的效果：①酰化制2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的收率达91～96％，②环合制硝基安定的收率达38～48％，质量达英国药典1988版标准，达到出品要求。

实施例1：

1、酰化制备2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮的操作方法：

将2-氨基-5-硝基-二苯甲酮与环己烷或者苯混合后，升温回流，稍降温至停止回流，搅拌下滴加氯乙酰氯，加毕回流反应1～3．5小时，降温至室温，过滤，用水洗涤至中性，滤干、干燥，得2-氯乙酰胺基-5-硝基-二苯甲酮。母液直接套用于下一批料生产。实验结果见附表1。