[发明专利]内皮素受体拮抗剂

说明书

本发明是关于新颖的吲哚衍生物，含这些化合物的药物组合物，以及作为Endothelin（内皮素）受体拮抗剂的应用。

Endothelin（ET）是一种高效的血管收缩肽，由血管的内皮合成和释放出。Endothelin以三种异构体ET-1，ET-2和ET-3存在。除非另有说明，“将指任何或全部的Endothelin的异构体]。Endothelin对心血管系统，尤其是冠状的，肾的和大脑循环系统有很强的效应。Endothelin高度的或异常释放与平滑肌的收缩有关，这种平滑肌收缩包括在心血管、大脑血管、呼吸的和肾的血浆发病机理中。业已报导在患有自发的高血压、急性心肌梗塞形成，蛛网膜下的出血，粥样硬化的病人，或患尿毒症进行渗析的病人血浆中，有高水平的Endothelin。

在体内，Endothelin对血压和心输出量有明显的影响，在鼠体静脉的大丸剂注射ET（0.1到3nmol/kg）引起短暂的，剂量有关的抑制反应（延续0.5-2分钟），随后在动脉血压中有持久的剂量一依赖的上升，在施以剂量之后，动脉血压可以维持2-3小时增高，在鼠体剂量超过3nmol/kg常常证明是致命的。

看来，Endothelin在肾血管床上产生优良的效应，它引起肾血流量的明显和延续时间的降低，伴随着在GFR，尿量、尿的钠和钾排泄的明显降低。Endothelin尽管在房的促尿钠排泄肽上有明显提高，但产生持久的抗尿钠排泄的效应。Endothelin也刺激血浆肾素活性，这些发明说明ET参与调节肾功能，同时也参与许多肾疾病，包括急性肾衰竭、Cyclosporine、肾中毒性和慢性肾衰竭。

研究说明在体内，大脑脉管系统对Endothelin的心管舒张药和血管收缩剂效应都很敏感。因此，ET可以是大脑血管痉挛，一种蛛网膜下的出血常见的而又时常致命后果的一种重要介体。

ET也显示出直接的中枢神经系统效应，例如严重窒息和局部缺血的损伤，这说明ET可以促使大脑梗塞的发展和神经元的死亡。

也说明ET对以下疾病有影响;心肌缺血（Nichols  et  al.Br.J.Pharn.99;597-601，1989  and  Clozel  and  Clozel，Circ.Res.，65：1193-1200，1989），心管痉挛（Fukuda  et  al.，Eur.J.Pharm，165：301-304，1989  and  Lǖscher，Circ.83：701，1991）心脏衰竭，血管平滑肌细胞增生，（Takagi，Biochem  &  Biophys.Res.Commun.;168：537-543，1990，Bobek  et.al.，Am.J.Physiol.258：408-C415，1990）和动脉粥样硬化（Nakaki  et  al.，Biochem.&  Biophys.Res，Commun.158：880-881，1989，and  Lerman  et  al.，New  Eng.J.of  Med.325：997-1001，1991）.在冠状囊的血管成形术之后，显示Endothelin水平增高（Kadel  et  al.，No.2491  Circ.82：627，1990）。

而且，业已发现endothelin是分离的哺乳动物导气管组织包括人的支气管的很强收缩剂（Uchida  et  al.，Eur  J.of  Pharm.154：227-228  1988，LaGente，Clin.Exp.Allergy  20：343-348，1990;and  Springall  et  al.，Lancet，337：697-701，1991）。