[发明专利]具由抗真菌药和聚合物包膜的核的微球

说明书

本发明涉及在水性介质中低溶解度的抗真菌剂的新组合物，涉及该组合物的制备方法和含该新组合物的口服药物剂型。

开发吡咯类抗真菌剂如：伊曲康唑(itraconazole)和萨泼康唑(saperconazole)的有效的药用组合物相当大地受到这样的事实的阻碍，即所述的抗真菌剂极微溶解于水。该化合物的溶解度和生物利用率能通过与环糊精或其衍生物形成复合物而增大，正如WO 85/02767和美国专利第4764604中所述。然而，对口服有好的生物利用率的抗真菌制剂仍有很大的需求。

伊曲康唑，即(±)-顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮是-个经口服、非肠道和局部使用的广谱抗真菌化合物，并公开在美国专利第4267179上。它的二氟类似物萨泼康唑，即(±)-顺式-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲氧基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮具有增进的抗曲霉(Aspergillus spp.)活性，并在美国专利第491613.4上公开。

已出乎意外地发现：将溶解性很差的抗真菌剂混在亲水性聚合物中，并将这个混合物作为包膜涂在许多小球外面，制成具良好生物利用率的组合物。该组合物很容易制备，且适宜于制成适合口服的药物剂型。

具体来讲，本发明涉及微球(bead)。该微球含有(a)中央圆形或球形的核，(b)亲水聚合物和抗真菌剂的包膜和(c)包封聚合物层(seal-coating polymer layer)；其特征在于：该核具有600-700微米(25-30目)的直径。

按占微球的总重量计算，由25-30目核可获得的微球含有：(a)20-60％的核成分；(b)25-50％的亲水聚合物；(c)10-25％的抗真菌剂；以及(d)2-5％的包封聚合物。

核具体的大小是十分重要的。一方面，如果核太大，则可供药物包膜层的表面积较小，导致形成较厚的包膜层。这个问题的解决方法就是在制备过程中需要强化干燥手段以减少包膜层中的残留溶剂。该强干燥条件反过来可以影响药物从微球溶出。所以，在制备过程中要很好地控制该条件。另一方面，小核会提供较大的总表面供包膜，导致形成较簿的包膜层。因此，可使用不太强的干燥手段来减少残留溶剂。但是，核太小例如30-35目的核的缺点在于：在包膜过程中易聚集。所以，25-30目是核的最佳大小，这时，核既不会聚集，也不需要强的干燥手段。

适合用作本发明微球中的核的材料是多种多样的，但条件是：该材料是药学上能接受的，并有合适尺寸(25-30目)和坚固程度。这类材料的例子有聚合物，如塑料树脂；无机物质如硅石、玻璃、羟基磷灰石和元机盐类(氯化钠或氯化钾，碳酸钙或碳酸镁)等；有机物如：活性碳、有机酸(柠檬酸、富马酸、酒石酸、抗坏血酸和其它酸)和糖类及它们的衍生物。特别适合的材料是糖类，如：单糖、寡糖、多糖和它们的衍生物，如：葡萄糖、鼠李糖、半乳糖、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨醇、糊精、麦芽糖糊精、纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉(玉米、水稻、上豆、小麦和木薯)等糖类。

适合用作本发明微球核的最好的材料是25-30目的糖球(NFXVII，p1989)，它们含67.5％-91.5％(W/W)的蔗糖，其余是淀粉，也可以是糊精。这些成分在药学上属于惰性或中性的。

药物包膜层最好含亲水性聚合物，如：羟丙基甲基纤维素(Methocel^，Pharmacoat^)，异丁烯酸(Eudragit E^)，羟丙基纤维素(Klucel^)，或聚乙烯吡咯烷酮。优先选用低粘度、即5mPa.s的羟丙基甲基纤维素，例如，经丙基甲基纤维素2910为5mPa.s。优选的在该药物包膜层作为药物的抗真菌剂是亲脂的吡咯类抗真菌剂，特别是伊曲康唑和萨泼康唑。当所用药物与聚合物的重量比为1∶1-1∶2、最好约1∶1.5时，可获得最佳的溶解效果。在药物包膜层中，  药物成分是以固体分散体、还是以溶液状态存在可被示差扫描量热法所证实。