[发明专利]5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐-水合物

说明书

本发明涉及新的5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐一水合物，涉及含所述一水合物的药用组合物以及服用所述一水合物治疗精神疾病(neuroleptic diseases)的方法。

美国专利第4,831,031号公开了具精神抑制活性的下式5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐，为半水合物形式(以下称“半水合物”)：式中Ar是苯并异噻唑-3-基；本文引述该文作参考。

本发明涉及5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐一水合物(以下称“一水合物”)，该化合物具有重要的且非显而易见的性质。由于一水合物在吸湿性方面基本稳定，因此减少了在压片或制胶囊操作过程中由于活性成分的重量改变而带来的制备问题。

图1表示含水量为3.97重量％的一水合物的粉末X射线衍射。

图2表示含水量为2.55重量％的半水合物的粉末X射线衍射。

图3表示含水量为0.13重量％的无水5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐(以下称“无水化合物”)的粉末X射线衍射。

图4为含水量为3.97重量％的一水合物的红外光谱。

图5为含水量为2.55重量％的半水合物的红外光谱。

图6为含水量为0.13重量％的无水化合物的红外光谱。

一水合物的理论含水量是3.85重量％。在本发明范围内，一水合物的含水量约在3.8-4.5重量％范围内。

一水合物以其含水量、其图1中的粉末X射线衍射以及其在图4中的红外光谱为特征。这三个特征与具约为0.13％含水量、图3粉末X射线衍射和图6红外光谱的无水化合物的特征不同。无水化合物可由干燥化合物的半水合物或一水合物制得。这三个特征也与具约2.55重量％的含水量、图2粉末X射线衍射和图5红外光谱的半水合物的特征不同。半水合物可按美国专利第4,831,031号的第13栏第13-17行实施例16中所述的方法制得。

一水合物可以通过无水5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮与盐酸水溶液反应制得。该反应一般约在室温至100℃温度范围内进行，通常约为60-65℃。根据反应温度和其它条件，反应时间一般约在2-48小时内，约3-24小时为宜。

在该反应溶液中的盐酸的浓度约在0.3-3.0M之间，约0.7M为佳。

反应后形成的热淤浆可用滤纸过滤，并用水、最好是去离子的超滤水洗涤滤饼。将该滤饼在仔细监控的条件下干燥使含水量确定在约3.8-4.5％之间，以获得稳定的一水合物。

本发明一水合物可如上述美国专利第4,831,031号中所述用作精神抑制剂。该水合物可给病人单独使用，或最好按照实际的药用标准与药学上可接受的载体或稀释剂配合以药用组合物的形式给病人使用。该一水合物可以口服或经肠道外包括静脉内或肌肉内给药。适宜的药用载体包括固体稀释剂或填充剂和灭菌水溶液和各种有机溶剂。从而该药用组合物可容易地以多种剂型如片剂、粉剂、锭剂、糖浆剂和注射液来使用。如有必要，这些组合物可以含附加成分如矫味剂、粘合剂和赋形剂。因此，用于口服时，含各种赋形剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂可与各种崩解剂如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐连同粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶一同使用。此外润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉也常用于制片。类似的固体组合物也可用作软及硬胶囊的填充物。为此优选的材料包括乳糖及高分子量的聚乙二醇。若水性悬浮剂或酏剂需要口服，其主要的活性成分可与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料混合。必要时，可加入乳化剂或助悬剂及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其混合物。

式I新化合物的芝麻油或花生油及含水丙二醇的溶液或悬浮液，或者其灭菌水溶液可用于肠道外给药。若有必要，这样的水溶液应适当进行缓冲，而且该液体稀释剂首先用足量的盐水或葡萄糖使之等渗。这些具体的水溶液尤其适宜于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。所用的灭菌水性介质均易用本领域技术人员公知的标准技术获得。

式I化合物的有效剂量如通常所知取决于所采用的给药途径以及其它因素如患者的年龄和体重。