[发明专利]抗雄性激素的单环烯烃和双环烯烃

说明书

本发明涉及包含具有抗雄性激素活性的单环烯烃及双环烯烃的新的化学组合物。本发明还涉及具有抗雄性激素活性的药物组合物，以及治疗哺乳动物(包括人)的疾病和症状(其中抗雄性激素药物对这些病症有益)的方法。而且，本发明还涉及用抗雄性激素剂控制微生物和真菌的生长。

早已知道雄性激素(男性激素)涉及某些疾病和不良症状如男性脱发、痤疮和粘连的形成(特别是在腹部手术后)以及瘢痕瘤的发展。而且，雄性激素还促进某些微生物和真菌的生长。雄性激素拮抗剂，也叫作抗雄性激素剂，是这样一些化合物，这些化合物阻断由雄性激素激活的受体部位，而不在其受体部位引起类似雄性激素的反应。在先有技术中已经认识到雄性激素拮抗剂或抗雄性激素剂对治疗或缓解上述症状和相关疾病和症状有良好的效果。

最近，随着药理学的日益完善，人们已经认识到至少有两种类型(亚型)雄性激素受体，而且对于治疗目的来说，希望仅仅选择性地阻断涉及上述疾病或症状(痤疮、男性秃发、瘢痕瘤等)的所谓非必需的雄性激素受体。本发明涉及仅仅对这些非必需雄性激素受体具有显著选择性拮抗效果的化合物，这些化合物因而可用于治疗痤疮、男性秃发、粘连和瘢痕瘤等，但没有某些其它抗雄性激素药物所具有的不良的抗雄性激素的效果(如男性性欲或男性性功能方面的疾病)。

美国专利4,689,345号(Kasha等)描述了某些双环烷烃，这些双环烷烃具有抗雄性激素效果并可用于治疗痤疮、男性脱发、粘连和瘢痕瘤，同时也具有对某些微生物和真菌生长的抑制效果。美国专利4,689,345号描述的化合物包括[3.2.0]庚烷-7-酮部分和烷基部分。美国专利4,689,345号描述的数种体外和体内试验和测定方法也可用于试验和测定本发明化合物。

本发明涉及具有式(i)、(ii)和(iii)的新的化合物，其中R为H、具有1至6个碳原子的烷基，或为CO-R₂，其中R₂是具有1至6个碳原子的烷基；

R₁为H、CH₃、或(CH₂)_m-CH₃；

n为一个2至10的整数，并且

m为一个1至6的整数。

本发明化合物具有理想的抗雄性激素活性，因为这些化合物可有效地用于治疗患有痤疮、男性脱发、粘连和瘢痕瘤的哺乳动物(包括人)。这些化合物也可有效地用于治疗其它与雄性激素受体相关的疾病或症状，例如女性乳房增大手术后乳腺囊的不良形成和阿耳茨海默氏病的症状。这些化合物对某些微生物和同一种类的真菌的新陈代谢也具有抑制作用，其中上述新陈代谢通常已知是可由抗雄性激素化合物控制的。这样的微生物和真菌包括对农业造成损害的镰刀征属的各菌种和病原有机体如假丝酵母属、放线菌属、诺卡氏菌属、隐球菌属、球拟酵母属、曲霉属等等。本发明化合物具有仅对非必需雄性激素受体具有显著选择性的拮抗剂样作用，因而基本上没有常规抗雄性激素药物的不良副作用(性欲和男性性功能降低)。

本发明书中的化学术语和名称涉及并包括其术语或名称在经典有机化学中使用的定义范围内的化合物。本发明化合物含有双键，因而可能有反式和顺式(E和Z)异构体。另外，本发明化合物可能含有一个或多个手性中心，因而可以对映的和非对映异构的形式存在。本发明的范围打算包括所有这些异构体本身，以及顺式和反式异构体混合物、非对映异构体混合物和对映体(旋光异构体)的外消旋混合物。

本发明的新化合物具有前述结构，并如式(i)、(ii)和(iii)所示。

本发明优选的化合物，关于式(i)、(ii)和(iii)中所用的符号，是其中R为H或低级烷基的那些化合物，更优选地是其中所说低级烷基为OCH₃的化合物。

关于符号R₁，本发明优选的化合物是其中R₁为H或CH₂CH₃的化合物。而且，本发明优选的化合物是其中n为3的化合物。

本发明最优选的化合物如下所示，为化合物I至XII。

                     (化合物I)

                     (化合物II)

                   (化合物III)

                   (化合物IV)

                   (化合物V)