[发明专利]呋喃基或噻吩基羰基取代的紫杉烷及含它们的药用组合物

说明书

本发明涉及可用作抗白血病及抗肿瘤剂的新的紫杉烷(taxanes)。

紫杉烷萜类在生物和化学领域均引起了人们极大的兴趣。紫杉醇(taxol)是其中之一。紫杉醇是一个有希望的具广谱抗白血病和抑制肿瘤活性的癌症化疗剂。紫杉醇具2′R，3′S构型，其结构式如下式(1)示：其中Ac是乙酰基。由于其有前途的活性，目前法国和美国都在对紫杉醇进行临床试验。

Colin等人在美国专利第4814470中报道，具下式(2)结构的紫杉醇衍生物，其活性远远大于紫杉醇(1)的活性。所述式(2)结构如下：式中R′代表氢或乙酰基，以及R″和R中一个代表羟基，而另一个代表叔丁氧基羰基氨基及其立体异构形式和它们的混合物。式中R″是羟基、R是叔丁氧基羰基氨基并具2′R、3′S构型的式(2)化合物通常称为taxotere。

尽管紫杉醇和taxotere是有希望的化疗剂，但它们并不是普遍奏效的。因此仍有必要开发其它的化疗剂。

因此，本发明的目的之一是提供新的紫杉烷衍生物，它们是有效的抗白血病和抗肿瘤剂。

因此概括地说，本发明涉及下式(3)紫杉烷衍生物：式中R₁是苯基或对硝基苯基，R₃是呋喃基或噻吩基，T₁是氢、羟基保护基团或-COT₂，

其中T₂是H、C₁-C₆烷基、C₂-C₆链烯基、C₂-C₆链炔基或单环芳基，Ac是乙酰基，以及E₁和E₂分别选自氢、羟基保护基团和能增加紫杉烷衍生物水溶性的功能基。

本发明的其它目的和特征将在下文中做部分叙述。

根据本发明，现已发现：一般具式(3)以及尤其是具式(4)、(5)和(6)结构的化合物在体外显示出显著的特性，是有效的抗白血病和抗肿瘤剂。其生物活性已在体外用微管蛋白测定法(tubulinassays)和人癌细胞系进行了测定，并将该活性与紫杉醇和taxotere的作了比较；所述测定方法是按照Parness等人的方法，见J.CellBiology，91：479-487(1981)；所述式(4)、(5)和(6)的结构如下：

具2′R、3′S构型的式(4)、(5)和(6)紫杉烷可通过下述方法获得：使β-内酰胺与具紫杉烷四环核及C-13金属氧化物取代基的金属醇盐反应，生成在C-13位具β-酰氨基酯取代基的化合物。所述的β-内酰胺具下式(7)结构：式中R₁是苯基或对硝基苯基，R₂是羟基保护基团，以及R₃是呋喃基或噻吩基。

β-内酰胺(7)可由易得的原料，按下图所示的反应路线来制备：

试剂

(a)二异丙基氨基化锂，四氢呋喃(“THF”)，-78℃-

   -50℃；

(b)六甲基二硅氮杂烷(disilazane)锂，THF，-78-

   0℃；

(c)THF，-78-25℃，(2小时)；和

(d)三乙胺和酰基氯。

以上反应路线中所示的3-羟基保护基团是SiR₅，式中R₅是三烷基或三芳基，如三乙基。3-羟基可用其它标准的保护基团如1-乙氧基乙基或2，2，2-三氯乙氧基甲基来保护。更多的羟基保护基团及其合成可见“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene，John Wiley & Sons，1981。

外消旋β-内酰胺可以通过将其相应的2-甲氧基-2-(三氟甲基)苯基乙酸酯重结晶，而在保护前被拆分成纯的对映体。然而在下文所述的连接有β-酰氨基酯侧链的反应具很高的非对映选择性的优点，因此允许侧链前体的外消旋混合物。