[发明专利]对胶原组织人工瓣膜材料缓钙化的方法

说明书

本发明属于对胶原组织人工瓣膜缓钙化的方法，将天然胶原组织经生化方法处理后，可对人体病变心脏瓣膜进行手术置换，使病患者免除痛苦。

人工心瓣有生物瓣、机械瓣和塑料瓣三种。生物瓣具有类似于天然心瓣的中心血液流道。符合病员的生理要求，不需要长期服用抗凝药物，有利于抗凝剂禁忌症患者；心瓣功能的失效过程是逐渐发生的，这就有利于治疗或重新换瓣；不会产生引起病员不适之感的噪声；原料来源丰富，易于制作，成本低等优点。因此，人工心瓣膜的研究和发展很快。

60年代中期对病变心脏瓣的置换，最早是从血管的置换发展起来的。Ross.D.J.，J.Thorac Cardiovasc.Surg 47，713(1964)选用的生物瓣材料有同种心脏瓣膜或经甲醛处理的异种主动脉瓣，经过数年的研究和临床实践，因不能改善生物瓣的功能和对胶原的保护作用而被淘汰。

70年代初期至今由第二代胶原交联剂戊二醛占统治地位。早在1968年A.Carpentier第一次用戊二醛取代甲醛处理猪主动脉瓣，戊二醛在胶原分子键间能形成较稳定的交联键，因而经戊二醛处理的生物瓣的生物学和力学功能远优于甲醛，使用也很方便。但在20多年的长期临床考查中，逐渐发现戊二醛有着如下缺点：(1)戊二醛与胶原的ε-NH₂作用生成吡啶鎓键或戊二醛仅有一个醛与胶原作用，剩余的自由醛基和吡啶鎓键能引起内源性的胶原组织钙化；(2)在固定生物瓣材料时，积存在组织中的戊二醇聚合物随着生物瓣植入人体而在体内逐渐解聚，释放出来的戊二醛单体所显示的霉性，使进入瓣叶材料的血细胞和体液细胞失活，因而引起外源性的胶原组织钙化。无论内源性或外源性钙化，都严重地影响着生物瓣的使用寿命，(3)戊二醛在力的作用下不能改善生物瓣的原发性失功；(4)抑制参与胶原钙化的碱性磷酸酶(AP)活性的能力不及Al⁺⁺⁺离子强；(5)戊二醛处理的生物瓣材料的亲水性，生物相容性和弹性等还有待提高，加之在贮期中色泽变黄等，充分证明戊二醛不是优良的胶原交联剂。

影响生物瓣发展的致命弱点是生物材料瓣叶的钙化和撕裂而导致瓣膜使用寿命缩短。引起钙化和撕裂的原因是多方面的，其中涉及到各种生化处理对材料组织结构，力学行为等各方面因素。提高生物材料的强度取决于固定天然生物材料的交联剂种类和交联度。由于胶原的交联反应应控制在极为温和的条件进行，能用于高聚物领域的交联剂多数都不能使用，只有蛋白交联剂才有选用的可能性。我国学者乐以伦、万昌秀等于1983年起对四川阿坝的牦牛心包的组织学、生物化学、免疫学、生物力学、物理化学和胶原的化学改性等方面开展了全面的基础研究。与此同时，还对心包的固定工艺、缝瓣技术与保存方法等进行了系列的研究，并与华西医科大学合作将牦牛心包生物瓣成功地用于临床。《YPV-1牦牛心包瓣膜鉴定资料》之一至十二(1986年)，充分肯定了牦牛心包材料是一种很有前途的生物瓣材料，很有发展前景。

为了进一步提高心包材料的耐疲劳性能和防止钙化作用的发生，本发明者还对亲水性双环氧化合物作为牦牛心包材料交联剂的可行性研究。在室温和中性条件下，该双环氧化合物形成的低聚合度自聚物能在胶原分子键间与ε-NH₂反应，形成胶原微纤维同桥键，从而提高胶原纤维的力学性能。亲水性环氧交联剂还能与胶原分子链上其它活性基团如，胍基和甲硫基等反应。因而在胶原微纤维之间形成桥键的机会多于戊二醛。低聚合度环氧交联剂自聚物降解后的产物，是无毒或毒性很小的醇类产物。对材料的应力应变，弹性模量和应力松弛行为等力学性能的分析，证明环氧复合交联处理的牦牛心包材料较传统的戊二醛固定心包材料有更好的力学行为，更佳的亲水性与生物相容性，和明显优于戊二醛材料的缓钙化效果。

本发明的目的是针对现有技术的不足而提供一种对胶原组织人工瓣膜材料缓钙化的方法，其特点是在常温条件下，采用亲水性双环氧复合交联剂对生物组织材料，如牦牛心包等进行生化处理，获得的人工生物瓣或缝制成其它器官，植入人体后有明显的缓钙化效果，使用寿命从7-8年延到15年以上，强度、应力松弛，生物相容性，缓钙化和耐酶解等性能，优于戊二醛法处理的胶原组织材料，有利于病患者恢复健康。

本发明提供对胶原组织人工瓣膜材料缓钙化的方法是将天然胶原组织(可用牛心包、猪主动脉瓣、硬脑膜、阔筋膜、大动物动脉血管、蹄筋和羊腹膜等)进行生化处理后用于临床或者缝制成器官植入人体内。