[发明专利]异黄酮脂环烃醚及其肟衍生物

说明书

本发明涉及异黄酮类化合物。

骨质疏松症是危及老年人健康的最常见疾病，特别是绝经期或绝经期后的妇女，由于性激素水平发生变化，波及甲状旁腺激素的分泌，又使体内骨钙代谢调节受到影响，骨钙丢失增多，据统计有20%妇女患此病。用雌激素替补治疗有很好的效果，但人们担心，长期使用雌激素有使乳腺癌、子宫癌发病增加的可能性。寻找治疗及预防骨质疏松症的药物仍是人们努力的方向。

异黄酮（Isoflavone  1）类化合物如7-羟基异黄酮（7-Hydroxy-isoflavone  2）是存在于许多豆科植物中的化学成分，具有雌激素活性。1971年匈牙利人Feuer，Laszlo等合成一系列异黄酮的7-羟

基醚类化合物并已申请专利（Hung Teljes 6072，1970，Ger2166458，1971;UK 1374952，1971及US 4166862，1974）用作动物饲料添加剂。在这些专利中，所列化合物为7-羟基异黄酮衍生物。式中R₁代表碳数目从1到12的饱和或不饱和直链烃或支链烃，也可以是芳烃、取代芳烃及含氮杂环。R₂及R₃则表示是羟基、甲氧基或氢。

日本武田制药厂利用上述专利将7-异丙氧基异黄酮（Iprif-lavone 4）开发成为骨质疏松症治疗药（Osten^R）。从这一药物的药代动力学研究表明，该化合物进入体内后，7-醚键断裂或末端甲基氧化成羟基或羧基，活性亦随之降低。根据血药浓度测定数据分析，代谢过程2～3小时达到高峰，之后血药浓度迅速下降。表明该化合物作用时间短。

本发明的目的是希望得到比Ipriflavone更理想的化合物。使其在体内代谢变慢作用时间延长。

从乙炔雌二醇到乙炔雌二醇3-环戊醚的演变中得到启发，引入环戊醚之后可使代谢变慢，作用时间延长。本发明分子的结构以7-羟基异黄酮为母体，在7位通过醚键与至少含3个碳的脂环烃基（R₁）相联接，在3-苯基上接有的基团（R₂、R₃）可以是羟基、甲氧基或氢，通式为：

通式中的R₁可以为C₃～C₁₀的脂环烃基，R₂、R₃可以为羟基、甲氧基或氢。本发明是利用7-羟基异黄酮为原料，先制成盐再与烃化剂反应即可合成各种脂环醚，反应式如下：

反应式R₁X中的X可以是卤素或对甲苯磺酸基，所用的碱可以是KOH、NaOH、K₂CO₃、Na₂CO₃等无机碱，也可以用有机碱如：吡啶或三乙胺等。反应的温度50～200℃，使用的溶剂包括乙醇等醇类极性溶剂，也可用四氢呋喃、丙酮等非极性溶剂或如DMF等非质子极性溶剂。

将上述环烃醚化合物在碱性条件下与盐酸羟胺作用，生成环烃醚异黄酮肟。分子的结构以7-羟基异黄酮为母体，在7位通过醚键与至少含3个碳的脂环烃基（R₁）相联接，4位联接有肟基，结构通式为：

通式中的R₁为C₃～C₁₀的脂环烃基，R₂、R₃表示羟基、甲氧基或氢。反应式如下：

上述异黄酮脂环烃醚及其肟衍生物将逐步被人们所认识和利用，开发成为治疗骨质疏松症等疾病的药物。

本发明以下将结合实施例作进一步详述，但本发明的主题范围并非仅限于这些实施例：

实施例一.7-环戊氧基异黄酮的合成：取7-羟基异黄酮30克与含7.7克氢氧化钾的醇溶液加热回流1小时，蒸尽醇后，加入100毫升二甲基甲酰胺和20.5克溴代环戊烷，于100～105℃搅拌反应6小时，蒸除二甲基甲酰胺，残留物用稀碱溶液和水后处理，过滤，用甲醇重结晶，得白色晶体35.5克，m.p.152～153℃，元素分析：理论值%C78.41H5.92，实测值%C78.52H5.81，结构式见通式（5），其中R₁为C₅H₉，R₂为H，R₃为H。