[发明专利]含有旋转酶抑制剂的稀释后供静脉注射的浓缩水溶液

说明书

本发明涉及一种静脉注射液，其中含有的活性化合物为旋转酶抑制剂。

迄今为止，喹诺酮类旋转酶抑制剂的供静脉注射的制剂有应用专利DE3333719、DE3537761制造的环丙沙星和诺氟沙星的体积较大的输液剂[浓度为0.1％或0.2％(W/V)的50ml或100ml的输液]及其浓缩液[浓度为1％或2％(W/V)的10ml注射液)。由于体积较大，相应地增加了各种溶剂、辅料以及包装材料的用量，提高了成本，且生产、运输、贮藏多有不便。目前尚无一种超过5％浓度，制剂形式为2ml安瓿或小瓶，容纳一次治疗剂量(0.2～0.4g)的稀释后供静脉注射的浓缩的水溶液。这是因为已知的喹诺酮类化合物水溶性较低，即使通过适当方法，就象专利DE3333719中叙述的那样用乳酸提高这类化合物的水溶性并加入过量乳酸以保证不产生沉淀，由于该水溶液中加入了过量的乳酸，溶液的酸度较高，静脉注射时易引起静脉炎，而且也不能制成令人满意的稀释后供静脉注射的高浓度的浓缩水溶液。

本发明的目的在于提供一种高浓度的含旋转酶抑制剂的稀释后供静脉注射的浓缩水溶液。

本发明的技术方案是：

本发明涉及的含有旋转酶抑制剂的稀释后供静脉注射的浓缩水溶液，主要由旋转酶抑制剂、水、一定量生理允许的酸和适量的药用配方辅料组成；所述的旋转酶抑制剂是9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7-氢-吡啶并[1，2，3-脱][1，4]苯并恶嗪-6-羧酸[即外消旋体氧氟沙星(英文名ofloxacin)或左旋S形异构体莱氟沙星(英文名：levofloxacin或DR-3355)，均为活性化合物]，每毫升浓缩水溶液含0.1～0.2克所述活性化合物，所述的酸包括醋酸、盐酸、醋酸和其它酸的混合物、盐酸和其它酸的混合物，所述酸或酸的混合物应足以使活性化合物溶解并使溶液保持稳定。

本发明与现有技术相比，专利DE3333719涉及了活性化合物氧氟沙星乳酸盐的静脉注射液的制备，按照该专利，活性化合物的水溶液中含有等摩尔数的乳酸时，溶液不稳定，易发生沉淀，必须加入过量的乳酸以保证不产生沉淀，因此其溶液PH值调节到3.5～4.5之间。而本发明使用醋酸来提高活性化合物的水溶性时，不必加入过量醋酸，以近似等摩尔数的醋酸(盐酸)和活性化合物形成的水溶液很稳定，即使在浓度高达20％(W/V)、贮藏温度低至5℃时仍令人满意。而且本发明涉及的活性化合物的稀释后供静脉注射的浓缩水溶液的PH值保持在4.5～6.0之间，更接近人体正常的生理PH值范围(PH值7.4左右)，对人体的酸碱平衡影响更小，对人体的刺激性也更小。

下面通过实施例对本发明的技术方案作进一步的描述：

技术方案中所述的药用配方辅料主要包括：抗氧化剂、抗光解剂、络合剂、PH调节剂。所述的抗氧化剂可以从焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、无水亚硫酸钠中选用，抗光解剂可以从鸟苷、次黄嘌呤核苷、L-半胱氨酸中选用，络合剂可以从乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠中选用。PH调节剂可以从氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液中选用。所述的药用配方辅料还可以包括助溶剂，所述的助溶剂可以从下列物质中选用：乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、甘露醇、脱水山梨醇脂肪酸酯类(司盘类)、聚乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类(吐温类)、聚氧乙烯脂肪酸酯类(麦泽类)、氧乙烯氧丙烯聚合物类(普朗尼克)。技术方案中所述的酸或酸的混合物可以从下列一组无机或有机酸中选用：盐酸、醋酸、甲磺酸、柠檬酸、丙酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、酒石酸、谷氨酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、抗坏血酸、磷酸、硝酸、苹果酸、L-天冬氨酸。每毫升浓缩水溶液含0.1～0.2克活性化合物和所述的酸，酸的用量与活性化合物摩尔浓度有关，相对于1摩尔活性化合物，加酸0.5～1.5摩尔，0.8～1.2摩尔较好，需要说明的是，这里酸的量包括了解离的和末解离的酸，用上述的PH调节剂调节溶液的PH值。浓缩溶液的PH值为4.5～6.0。所述溶液的制剂形式可制备分装在安瓿瓶或小容量玻璃瓶内，其容量单位可为1～10毫升，最好是1～2毫升。

下面举出一些本发明涉及的活性化合物的浓缩水溶液的处方实例：

(1).    氧氟沙星           100.0g

        冰醋酸              16.7g

        乙二胺四乙酸二钠     0.2g

    L-半胱氨酸盐酸盐     0.5g

    10％氢氧化钠溶液     适量