[发明专利]用于络合金属离子的多氮杂大环化合物

说明书

本发明涉及用来提高生命体内部结构及功能造影的反差的组合物和方法。

生命体的内部结构和功能的造影可以用来自外源(例如在常规的X射线和计算机轴向X射线断层照相术中)或内源(例如在PET或正电子发射断层扫描和放射性核素扫描中)的电磁辐射来完成。在用核磁共振(NMR)和超声波扫描术造影时避免了使用电离辐射，因此这些方法在许多应用中有优越性。

不管造影方式如何，都在考虑通过反差剂在欲造影区域的积聚来增高影象反差的方法。这些试剂常常是金属，它们发射、吸收或散射能量，或者象用NMR试剂的情形，局部地提高影象信号强度。为得到最佳效果，试剂必须积聚。这可以通过直接注射反差剂(例如在脊髓X线造影或逆行尿道X线造影中)、代谢摄入一种试剂(例如在PET中)或是用会在某些组织内积累的单克隆抗体与反差剂共轭结合来完成。后一方法已特别用在用螯合的金属离子增强NMR影象。虽然此方法已众所周知，但是它有下述缺点：1.抗体的制备复杂；2.在共轭结合后抗体的免疫活性减小；3.目标组织摄入的共轭物有限；4.螯合离子和抗体之间可能有不利的相互作用。

WO-92/08725公开了一种金属络合物为烷基衍生物。但其在生物分布作用(Biodistribution)和循环持续时间(Circulatarylifetime)方面存在差距。

由于NMR造影的优点(分辨率良好和避免了电离辐射)，能够积聚更多的NMR反差剂在临床上将是重要的。这种试剂将明显地比先有技术的反差剂优越。NMR反差剂

由NMR扫描得到的影象质量以下面两种性质为基础：不同组织的质子密度和质子松弛速度的差别。组织的质子密度不容易改变。质子松弛速度可以用加入顺磁松弛剂(更常用的称呼是“反差剂”)来调节。反差剂提高了NMR影象中磁学上相似但组织上不同的各组织间的反差。

钆由于有7个未配对电子而有很强的顺磁性，它已被试验作为反差剂。钆具有大的磁矩，它有效地松弛磁核並提高钆所在区域内的组织反差。

钆作为反差剂的一个缺点是它对动物有毒性，虽然解决这一问题的可能的方法是将钆掺到一种化合物中，该化合物将通过身体並排泄出去而不会释放出钆离子。遗憾的是，稀土元素(包括钆)不与有机分子形成稳定的共价键，于是这种分子会在体内分解並放出有毒的离子。

因此，需要有效的反差剂，它能避免在使用钆或其它金属离子时固有的毒性问题。另外，最好是反差剂能控制或影响螫合离子在体内的分布。

一种更为理想的选择性定位释放金属离子的方法是使用对各种类型组织有固有亲合性的稳定的螫合物。通过在离子电荷和亲油特性程度方面进行调节，将固有的组织亲合性结合到有机螫合剂之中，将使它比现有试剂具有明显的优越性。

本发明涉及一系列新的含磷的三氮杂和四氮杂大环螫合剂，它们对某些组织有固有的亲合性。在静脉注射之后，含有这些组合物的螫合物优先累积在某些组织中，这取决于注射后的时间。具体地说，1，4，7，10四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四(亚甲基膦酸单丁酯)对肝组织和胃肠道(按此次序)有高亲合性。因此，含有此试剂的螫合物由于酯官能度赋予的亲油特性而适合肝区造影。这些试剂不被代谢，最终经由尿或粪便排出体外。

虽然以上的单丁酯象是很适合肝区造影，但是类似的烷基酯也在考虑之中。单戊酯对肝区造影几乎同样地好，但是单辛酯则有水溶性很低的缺点。另一方面，单丙酯可以用于肝区造影，但是效率较低，因为很大一部分试剂迅速地流失到肾中；单异丙酯的情形相似。因此，最优选的实施方案是上面提到的单丁酯。

对于用在NMR中，本发明的组合物必须与金属元素螫合。该元素最好是稀土系列(以钆为佳)，但是本领域技术人员会理解，其它的金属离子也可以用于造影。例如，其它的金属螫合物(例如放射性核素或重金属的螫合物)可以用于闪烁造影、X射线造影和类似的造影方法，在这种场合下局部组织参量的变化可以增加影象的反差。根据对于具体使用的反差剂优选的金属离子，可以选择本发明的三氮杂-或四氮杂-化合物作为螫合剂。

本发明的螫合剂具有以下化学式其中，

x是2、3或p2(s)和q3(s)的结合，其中p+q＝y；

y是3或4；

R是(CH₂)zP(＝0)OR¹OR²；

R¹是H或CH₃；

R²是丁基、戊基或己基；

z是1到3。

在一项重要的实施方案中，此化合物可以与金属络合成具有以下化学式的多氮杂大环化合物-金属络合物其中，