[发明专利]羧酸衍生物及其制备方法

说明书

本发明涉及用于制备硫氮杂环丁烷并喹啉羧酸（thiazetoquinolinecarboxylic    acid）衍生物的某些中间体及其制备方法，该衍生物是有价值的抗菌剂。

更具体地说，本发明涉及：

（1）通式为[Ⅰ]的喹啉羧酸衍生物

其中R¹是氢或烷基，R²是烷基，R³是氢或酰基以及X是氢或氯。

（2）制备通式为[Ⅰa]的喹啉羧酸衍生物的方法，

其中R¹是氢或烷基，R²是烷基，该方法包括使通式[Ⅱa]化合物进行闭环反应，

其中R¹和R²如上文定义。

（3）通式为[Ⅱ]的化合物，

其中R¹是氢或烷基，R²是烷基以及R⁴是-NH₂或-SCH₂R¹。

（4）制备通式为[Ⅰa]的喹啉羧酸衍生物的方法，

其中R¹是氢或烷基以及R²是烷基，该方法的特征在于使通式[Ⅳ]化合物进行闭环反应，

其中通式[Ⅳ]化合物是由通式[Ⅴ]化合物

与3，4-二氟苯胺反应形成的，式中R¹和R²如上文定义。

（5）制备通式为[Ⅳ]的丙二酸衍生物的方法，

其中R¹是氢或烷基以及R²是烷基，该方法包括使通式[Ⅴ]化合物与3，4-二氟苯胺反应，

其中R¹和R²如上文定义。

按下述反应流程图所示，由本发明的方法制得的化合物可以合成多种硫氮杂环丁烷并喹啉羧酸衍生物，这些衍生物具有良好的抗菌活性，可用来治疗由革兰氏阴性细菌引起的传染病和由绿浓假单孢菌或革兰氏阳性细菌引起的难于治疗的传染病。在它们之中，与现有技术中其它喹诺酮羧酸（参见日本特许公开第63-107990和01-294680号）相比较，已知6-氟-1-甲基-7-[4-（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基）甲基-1-哌嗪基]-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸在抗菌效能、抗菌活性谱、作用时间及安全性方法均具有优异的特性。

例如，其中的R²如上文定义，R是氢、烷基或苯基。

6，7-二氟-4-氧代-4-氢-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯衍生物[Ⅲ]是制备多种硫氮杂环丁烷并喹啉羧酸衍生物的重要中间体，要制备该衍生物，已知方法包括下述反应步骤（见日本特许公开第63-107990号）：

其中P是保护基团，R如上文定义。

但是，此方法有下述及其它缺点：（1）方法历程长，因此需要一系列设备;（2）巯基需要保护，作为保护基，要求使用氯甲基·甲基醚，它是致癌物;（3）为形成硫氮杂丁烷环要求使用昂贵的烷基化试剂如二卤代烷（例如二溴乙烷）;（4）形成副产物（主要是反 向闭环的产物）。

因本发明人注意到硫氮杂环丁烷并喹啉羧酸衍生物的实用性，所以尝试研究出制备中间体6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸烷基酯衍生物的新的、更好的方法，该方法克服了上述缺点。

相应的，本发明的目的是提供一种确实优于上文所述现有技术制备方法的制备方法以及该方法中有价值的中间体。

为达到上述目的，本发明人研究了各种合成方法，发现了制备6，7-二氟-4-氧代-4H-[1，3]硫氮杂环丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸烷基酯衍生物的有用的中间体和更好的方法，如下文反应流程图所示，从而完成了本发明。

本发明的要点之一正是本发明中具有通式[Ⅰ]化学结构的化合物。

本发明的其它要点之一是[Ⅱa]经过闭环反应给出[Ⅰa]。

本发明的另一要点是本发明中具有通式[Ⅱ]化学结构的化合物。