[发明专利]用于治疗包括免疫机能障碍在内的失调症的方法和组合物

说明书

本发明涉及一种用于治疗包括免疫机能障碍在内的各种失调症的方法和组合物。本发明特别涉及治疗特定的免疫失调的方法，该方法包括对有免疫机能障碍的人或动物施用很低浓度的核糖核苷酸聚合酶或一种与核糖核苷酸聚合酶有关的化合物的步骤。在一些情况下，增效剂（例如，甘油、谷酰胺或其他增效剂）可与核糖核苷酸聚合酶一起施用，以提高治疗活性。

在动物或人体内的细胞间介的免疫反应和/或体液免疫反应的异常可导致失调，这种失调实质上不是过敏性的，但它会成为一些疾病组织的异常靶向。包括免疫机能障碍的失调会引起各种各样的症状。免疫缺陷失调的例子是遮蔽免疫目标的疾病（例如各种恶性肿瘤、与失调有关的各种疱疹、获得性免疫缺陷综合症（HIV感染）），以及宿主自身产生的自身有害物质的疾病（这些疾病包括但不限于全身红斑狼疮、关节炎、糖尿病、甲状腺炎、溶血性贫血病、萎缩性睾丸炎、古德帕斯彻疾病、自动免疫视网膜病、自动免疫血小板减少症、交感神经系眼炎、严重的肌无力、格雷夫斯病（突眼性甲状腺肿）、原发性胆汁肝硬化、慢性侵蚀性肝炎、溃疡结肠炎、膜肾小球性肾炎、皮炎、板炎、慢性肾小球性肾炎、斯耶格伦综合症、赖特尔综合症肌炎、全身硬化多关节炎以及多发性硬化。

在前几年，人们认为，抗自体反应是有害的，并且通常不会出现这样的反应。最近，人们普遍认为正常免疫反应包括自身自动识别。而且，许多个体产生与自身抗原反应的非致病抗体。结果，我们现在的理解是：仅在抗自体反应或者过度或产生特殊有害的免疫反应时，这种疾病才会发生。

由对外来的或内在的免疫原应答的体液或细胞间介的异常靶向所引起的疾病状态表现为过敏性反应，这样的反应通常为四类反应：

类型Ⅰ：过敏反应，这种反应是用结合到肥大细胞上的受体上的IgE抗体间介。当与抗原出现交联时，IgE抗体刺激肥大细胞，释放一定量的具有药理学活性的物质，这些物质可能引起过敏性症状。这些对抗原激发的反应是直接的并可能威及生命。类型Ⅰ反应的例子包括（但不限于）过敏性鼻炎、胃肠过敏、特应性皮炎、支气管哮喘和马气喘病以及板炎。一种包括过敏性反应的自动免疫失调是在牛的“牛奶过敏”。

类型Ⅱ：细胞毒性（细胞溶解）反应。这些细胞表面反应起因于抗原与IgM和/或IgG的相互作用，IgM和/或IgG可活化补体串，导致细胞的毁灭。类Ⅱ反应的例子包括（但不限于）白细胞减少症、新生儿的溶血疾病以及古德帕斯彻疾病。包括细胞毒性/细胞溶解反应的自动免疫失调是溶血性贫血、血小板减少症以及甲状腺炎。

类型Ⅲ：免疫综合反应。在抗原和IgG或IgM的大量复合体在循环或在组织中大量积累，固定了补体时，会发生Ⅲ型反应。粒性白细胞附着到补体结合部位，并从粒中释放出有害的溶解酶，这种类型反应的一个例子是血清病。包括在Ⅲ型反应中的自动免疫失调包括全身红斑狼疮、慢性肾小球性肾炎以及类风湿性关节炎。

类型Ⅳ：细胞间介免疫性反应（MCI），或延滞型超过敏性反应（DTH）。与前面的三个免疫反应类型相反，这种超过敏性反应是由T细胞而不是抗体间介的。活化的T细胞释放出淋巴因子，该因子可能引起会损害局部组织的巨噬细胞、K细胞和NK细胞的积累和活化。这种反应可能在抗原激发后1-2天出现。第Ⅳ类反应的例子包括（但不限于）接触性皮炎、结核病、过敏性大脑炎、甲状腺炎以及原发同种移植排异反应。自动免疫失调幼稚糖尿病可以包括这种类型反应。

在正常情况下，所有上述类型的反应为个体提供了疾病防护。超过敏性反应虽然通过同样的基础细胞和分子机理起作用，但表现为一个能破坏宿主的过大的或不适宜的反应。这样，可以把上述的许多疾病表现称为抗自体失调或“自动免疫”疾病。

近来已变得很明显，正常免疫反应包括自体-自体识别。这些识别是免疫细胞与自身抗原以非致病方式反应的结果。当抗自身反应进行过度或产生特别有害的免疫反应时就发生了疾病。例如，现在相信，在正常情况下存在许多T细胞和B细胞的自体反应克隆，但这些克隆受体内平衡机制的调节。这种控制机制的崩溃会导致自体反应克隆的活化和自动免疫疾病。