[发明专利]新的环乙烷亚基衍生物

说明书

本发明涉及的是新的化合物、包含这些化合物的药物组合物以及它们在治疗过敏性和炎性疾病和抑制肿瘤坏死因子（TNF）的产生上的用途。

支气管哮喘是一种复杂的、多因素的疾病，其特点是气管的可逆性变窄和呼吸道对外界刺激的超活动性。

由于多种递质涉及该疾病发展的这一事实，要鉴别一种治疗哮喘的新药是很困难的。因此，消除单个递质的作用以对慢性哮喘的所有三个要素产生显著影响似乎是不可能的。“递质方法”的一种替代途径是限制引起疾病病理生理的细胞的活性。

这样的方法之一是增加cAMP（adenosine cyclic 3′，5′-monophosphate，环腺苷酸）的量。对大范围内的激素、神经递质和药物，环状的AMP是传递生物感应的第二信使;[Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Experta Medica，17-29，1973]。当适当的兴奋剂结合到特殊的细胞表面受体上时，腺甘酸环化酶被激活，它在一种加速的速度下把Mg²⁺-ATP转化成cAMP。

环化AMP如果不是完全，也是能改变引起非固有（过敏性）哮喘的病理生理的大部分细胞的活性。这样，cAMP的增加将产生有利的效力，包括：1）气道平滑肌的放松，2）抑制柱状细胞递质的释放，3）遏制中性粒细胞的失粒，4）抑制嗜碱性细胞的失粒，5）抑制巨噬细胞和单核细胞的活化。因此，激化腺苷酸环化酶或抑制磷酸二脂酶的化合物应有效地遏制气道平滑肌和众多的炎性细胞的不适宜的活化。cAMP的失活的主要细胞机理是3′-磷酸二脂键被一族称之为环化核苷酸磷酸二脂酶（PDEs）的同功酶中的一种或多种酶水解。

现在已经了解到一种独特的环化核苷酸磷酸二脂酶（PDE）同功酶，PDEIV，引起气道平滑肌和发炎细胞中的cAMl′的分解。[Torphy，“Phosphodiesterase Isozymes：Potential Targets for Novel Anti-asthmatic Agents”in New Drugs for Asthma，Barnes，ed.IBC Technical Services Ltd.1989]。研究指出，对这种酶的抑制不仅能使气道平滑肌放松，而且遏制柱状细胞、嗜碱性细胞和中性粒细胞的失粒，同时还抑制单核细胞和中性粒细胞的活化。进一步说，当目标细胞的腺苷酸环化酶的活性被适当的激素或内分泌物增强时，PDE IV抑制剂的有利影响会显著地加强，这一点正如体内的情况。因此，前列腺素E₂和前列腺环素（腺苷酸环化酶的激活体）的量增加时，PDE IV抑制剂对哮喘肺是有效的。这些化合物对支气管哮喘能提供独特的药物治疗，相对市场上的药物来说具有有效的治疗优点。

本发明的化合物也能抑制肿瘤坏死因子（TNF）（一种血清糖蛋白）的产生。过量的或未调节的TNF的产生涉及到许多疾病的传递或加重，这些疾病包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎，骨关节炎、痛风关节炎和其它关节炎病;脓毒病、脓毒性休克、内毒性休克、革兰氏阴性脓毒病、毒性休克综合征、成人呼吸痛综合征、脑型症、慢性肺炎、硅肺病、肺类肉瘤病、骨吸收病、再灌注（reperfusion）损伤、对宿主反应的移植（graft  VS.host  reaction）、异源移植的排斥、由感染引起的发热和肌肉痛，如流感、由感染或恶性感染引起的继发性恶痛，由人的后天免疫缺陷综合征（AIDS）引起的继发性噁痛、爱滋病（AIDS）、ARC（与爱滋病有关的复合征）、形成瘢痕瘤、瘢痕组织的形成、克罗思氏痛、溃疡性结肠炎或Pyresis，此外，还有许多自身免疫糖尿病和全身红斑狼疮。

AIDS是因T淋巴细胞被人体免疫缺陷病毒（HIV）感染产生的。HIV的至少三种类型或菌株已经鉴定出来了，即HIV-1、HIV-2和HIV-3。由HIV感染的结果是T细胞传递的免疫性受到损害，和被感染个体表现出严重的机会感染和形成奇异的肿瘤。HIV进入T淋巴细胞要求T淋巴细胞活化。HIV-1或HIV-2之类的病毒在T细胞活化后感染T淋巴细胞，而且这种病毒蛋白质的表达和/或复制是通过这种T细胞的活化来传递或保持。一旦被活化的T淋巴细胞被HIV感染，该T淋巴细胞必须保持在激活状态，以允许HIV基因表达或复制。